幽门螺杆菌在肠易激综合征中对脑-肠轴的作用机制

熊　锋　马宗辉　刘思德



·综述·

幽门螺杆菌在肠易激综合征中对脑-肠轴的作用机制

熊锋马宗辉刘思德

肠易激综合征(IBS)是一种常见的功能性肠道疾病，其病因和发病机制目前尚不完全明确，可能与脑-肠轴功能紊乱、遗传、肠道感染、精神心理因素等多个因素相关。近年来的研究结果表明，脑-肠轴功能紊乱是IBS发生的重要病理生理学基础之一。目前对于幽门螺杆菌(Hp)是否参与了IBS的发生仍存在争议。有些研究提示Hp可能通过影响脑-肠轴的功能而导致IBS的发生。此文就Hp对IBS患者脑-肠轴的作用机制作一综述。

肠易激综合征；幽门螺杆菌；脑-肠轴

肠易激综合征(IBS)是一种以腹痛或腹部不适，伴排便习惯、大便性状改变为特征的功能性肠道疾病，分为腹泻型、便秘型、混合型及未定型4种亚型。目前IBS的病因和发病机制尚不明确，可能涉及脑-肠轴功能紊乱、遗传、肠道免疫炎性反应、肠道感染、精神心理因素、肠道菌群失调等多个方面。近年来研究结果表明，脑-肠轴功能紊乱是IBS发生的重要病理生理学基础之一。目前对于幽门螺杆菌(Hp)是否参与了IBS的发生发展仍存在争议[1-2]。以往研究提示Hp感染后可能通过多种途径参与IBS发病。本文就Hp在IBS患者脑-肠轴中的作用机制作一综述。

脑-肠轴包含中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)、肠神经系统(ENS)及下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)，其通过接受来自机体不同的刺激而参与调节胃肠道的功能。Hp感染后可能通过不同的途径影响脑-肠轴从而导致IBS的发生。

1　Hp对CNS的作用机制

CNS作为调节肠道功能的高级神经中枢，能够接收从内、外传入的各种刺激，整合后通过ANS和HPA轴将信息传递给ENS或直接作用于肠道效应细胞，从而调控肠道功能。有研究显示，直肠扩张时IBS患者额前皮质、右脑岛皮质和右侧丘脑磁共振信号强度较正常人显著增强[3]，IBS患者存在灰质密度减少[4]，这些研究均证实IBS患者伴有CNS的改变。Hp感染后通过引起CNS病变而导致IBS发生的机制包括：(1)Hp感染后可产生空泡毒素A(VacA)，引起机体反应性产生抗VacA抗体，CNS的Na+/K+ATP酶A亚基被证实与VacA具有序列的同源性，抗VacA抗体由于免疫识别错误与Na+/K+ATP酶A亚基结合而作用于施万细胞(Schwann cell)的离子通道，引起神经系统脱髓鞘[5]。脱髓鞘可引起灰质变性，使得灰质的密度减少。而Seminowicz等[4]的研究显示，IBS患者在内侧前额叶皮质、顶叶后部皮质、丘脑等区域存在灰质密度减少。这些区域灰质密度减少可能是Hp引起IBS患者疼痛过敏的原因之一。(2)Hp产生的VacA、细胞毒素相关基因A(CagA)等有毒代谢产物通过刺激机体炎性反应而产生氧自由基、细胞因子[如白细胞介素-8(IL-8)、IL-1β等]及水通道蛋白4特异性抗体等物质，这些物质可作用于脑血管壁导致脑血管通透性改变并破坏血脑屏障，血脑屏障的破坏使得抗体、炎性细胞、炎性因子更容易进入CNS从而引起脑细胞水肿及中枢神经炎性反应等改变[6]，这些病变均可通过引起神经系统脱髓鞘使灰质的密度减少从而参与IBS发病。但也有研究表明IBS患者前扣带回膝部、岛叶前部、海马等区域灰质密度增加[7]，故目前仍需进一步研究以证实灰质密度变化在IBS发病过程中所起的作用。(3)Hp通过VacA、CagA等产物诱导机体炎性反应而激活肥大细胞、肠嗜铬细胞及T淋巴细胞[8]，这些细胞激活之后可产生P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、5-羟色胺(5-HT)、c-Fos等神经递质，而这些神经递质可以直接作用于脊髓，使脊髓背角神经元兴奋性增强，并最终将信息传递至大脑而引起肠道动力异常及高敏感[9]。(4)Hp感染后诱导的炎性反应可以破坏肠黏膜屏障，而炎性反应及肠黏膜屏障破坏均可引起肠道菌群失调，表现为肠杆菌、拟杆菌等有害细菌增加而乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌减少[10]。这些有害细菌一方面可以通过产生毒素并作用于肠道，引起相应的症状，另一方面可以通过产生短链脂肪酸而引起海马区脑源性神经营养因子(BDNF)增加[11]，增加的BDNF可作用于神经纤维使其密度增加[12]，这将导致中枢对外界刺激的放大作用增强，最终引起肠道敏感性及动力增加。

2　Hp对ANS的作用机制

作为CNS与ENS的桥梁，ANS通过调节胃肠道的分泌、炎性反应、黏膜血供、动力及敏感性等从而在IBS的发病过程中起着非常重要的作用。有研究发现，Hp感染合并不典型胸痛患者的ANS活性增强[13]，慢性十二指肠溃疡患者在根除Hp前后的ANS活性不同[14]，这些研究均表明Hp也可以通过影响ANS的功能而参与一些疾病的发生。Hp感染后通过作用于ANS而导致IBS发生的机制为：Hp感染之后可以诱导机体产生免疫反应并释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子，这些细胞因子可以增强交感神经的活性，交感神经活性增强一方面可以通过抑制上述炎性细胞因子释放和促进抗炎因子(如IL-10、TNF-β等)释放从而抑制机体炎性反应，另一方面可以促进肾上腺及去甲肾上腺素的产生，这些激素进一步与ENS的胆碱能受体结合，最终通过引起ENS功能异常而导致肠道动力及敏感性异常。

3　Hp对ENS的作用机制

ENS通过接受来自CNS和ANS的调控信息，以及自身独立整合和处理信息从而直接调节肠道通透性、黏膜血供、肠道动力及敏感性等。Hp感染后对ENS的相关作用机制包括：(1)除引起脊髓SP、VIP、CGRP、5-HT等神经递质增加外，Hp感染后也可以引起胃肠道中这些递质的增加[9]，这些神经递质可直接与ENS神经元上的受体结合，引起肠道动力异常及肠道高敏感。(2)如前所述，Hp染可引起肠道菌群失调，使得BDNF增加，这可引起IBS患者肠黏膜神经纤维密度增加，从而引起患者对肠道变化的敏感性增加，最终导致IBS患者疼痛过敏[12]。(3)伴随Hp感染而增多的中性粒细胞可引起大量丝氨酸蛋白酶(如弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶-3)的释放[15]。这些蛋白酶通过与肠道的跨膜受体蛋白酶活化受体2(PAR2)结合而直接刺激肠神经系统的感觉神经元，引起IBS患者疼痛过敏[16]。

4　Hp对HPA轴的作用机制

应激反应被认为是引起IBS的重要的精神心理因素，其通过影响HPA轴而引起IBS患者肠道动力、肠道敏感性、肠道通透性等异常。Matsushima等[17]的动物实验表明应激反应可使静止期的炎性反应再度被激活，Collins等[18]的研究表明Hp可通过引起免疫炎性反应而加重应激反应，最终形成应激与炎性反应之间的恶性循环。因此，Hp可能通过强化机体应激反应而间接参与IBS的发生，其具体机制为：(1)Hp感染通过诱导炎性反应加重机体应激反应，从而引起下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的分泌增加，CRF与蓝斑、杏仁核等的CRF1型受体结合，使蓝斑、杏仁核等的放电增加，蓝斑神经元通过广泛的投射纤维刺激大脑皮层、边缘系统和脑干及脊髓的交感神经元，导致应激相关性腹泻及内脏高敏感。此外，杏仁核有投射纤维到周围导水管灰质、迷走运动背核、孤束核等脑干的内脏自主反应区，使得这些部位的神经元放电增加，并进一步将信息传递给自主神经系统及迷走神经，引起肠道动力异常及肠道高敏感[19]。(2)除了中枢神经系统存在CRF1型受体外，外周神经元、肠嗜铬细胞及肥大细胞上同样存在CRF1型受体[20]。CRF通过与CRF1型受体结合可以直接兴奋外周神经元引起肠道高敏感，并可以促进肠嗜铬细胞及肥大细胞分泌5-HT等神经递质，通过与迷走神经、传入神经元上的受体结合，诱导肠动力异常及肠道高敏感。值得注意的是，有研究表明肠嗜铬细胞及肥大细胞自身即可分泌CRF，引起外周CRF升高[21]。(3)激活的HPA轴可以刺激肾上腺产生糖皮质激素、皮质酮及儿茶酚胺的分泌增加。糖皮质激素、皮质酮可与杏仁核上的糖皮质激素受体结合，使杏仁核放电增加而诱导肠道高敏感。儿茶酚胺类激素也可通过与胆碱类受体结合而增加ANS活性，进而改变肠道动力及敏感性[22]。

5　小结与展望

IBS的发病机制复杂，可能是感染、应激、遗传等各种因素共同作用的结果。由于发病率较高，尚缺乏可以长期有效控制症状的治疗方式，因此IBS严重影响着患者的生活质量并导致医疗资源的消耗，探明IBS的发病机制显得极为重要。综上所述，Hp感染后可能通过影响脑-肠轴而参与IBS发病。但鉴于国内外的临床研究尚有限，仍难以确定Hp与IBS发病之间的关系。今后需进一步进行的临床和基础研究以明确Hp是否是IBS发病的独立危险因素之一，以及根除Hp能否长期有效改善IBS症状。

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(本文编辑：林磊)

510515广州，南方医科大学南方医院消化内科

刘思德，Email: liuside2011@163.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.04.007

2016-04-05)