原发性胆汁性肝硬化的诊断和治疗进展

王丹丹　邓志华



·综述·

原发性胆汁性肝硬化的诊断和治疗进展

王丹丹邓志华

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性进行性自身免疫性肝脏疾病，多见于中年女性，以肝内小胆管破坏及血清抗线粒体抗体(AMA)阳性为特征。B细胞、CD4+和CD8+T细胞针对丙酮酸脱氢酶复合体E2(PDC-E2)反应的抗原表位均参与PBC的发病，尤其是B细胞免疫在PBC的发病机制中发挥了重要作用。熊去氧胆酸(UDCA)具有促进胆汁分泌、保护肝细胞的作用，是唯一经美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗PBC的药物，早期、中剂量、长期应用可延缓疾病进展，提高长期生存率，但高达40%的患者对UDCA应答欠佳，且预后较差，需要寻找新的治疗方法。

肝硬化，胆汁性；诊断；治疗

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种免疫介导的以肝内小胆管破坏为特征的慢性肝脏疾病。PBC的确切病因和发病机制尚未完全明确。目前观点认为，遗传易感者受环境或感染因素刺激是PBC发病的主要原因。绝大多数患者早期无症状，仅在常规体检时发现反映胆汁淤积的转氨酶升高。PBC的主要症状有乏力、瘙痒、黄疸、黄色瘤、骨质疏松、脂代谢异常等。本文主要对PBC的诊断和治疗进展作一综述。

1　PBC的诊断

PBC的诊断需结合实验室、影像学和肝组织病理学检查。

1.1实验室检查

利用生物化学指标如血清碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、胆汁酸、总胆红素、抗线粒体抗体(AMA)、抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白G(IgG)，PBC可在早期阶段作出诊断。

在PBC患者可被检测到的60多种自身抗体中，AMA尤其是AMA-M2亚型是诊断PBC特异度最高的自身抗体[1]，阳性率高达95%，但其滴度与疾病活动以及严重程度无关。ANA也是诊断PBC特异度较高的自身抗体，与疾病的严重程度和预后有关，可作为不良预后的指标，特别是抗gp210抗体和抗sp100抗体，诊断PBC的特异度较高，且在AMA阴性的PBC患者中也可被检测到，但它们的敏感度较低，临床上应用AMA和抗gp210抗体、抗sp100抗体联合检测可降低误诊率[2]。

Tang等[3]利用基于超高效液相色谱-质谱联用(UPLC/Q-TOF MS)技术的代谢组学方法，分析32对PBC患者与健康对照之间血液及尿的代谢组，结果发现38种潜在的生物标志物，包括尿中的18种和血清中的20种，病例组表达水平高于对照组的标志物在尿中有11种，而血清中有9种，其中胆汁酸水平随着PBC进展而升高，而肉毒碱(如丙酰肉碱和丁酰肉碱)则相反，这可能可以为PBC的诊断和疾病严重程度评估提供依据。

1.2影像学检查

最近一项研究评估了PBC患者的磁共振成像(MRI)表现，判断其对PBC的诊断和肝纤维化的评估价值。PBC的MRI征象有弥漫性肝肿大、脾肿大、门静脉周围T2WI高信号影、T2WI肝脏信号不均匀、门静脉周围晕征、腹部淋巴结增大、腹水。此研究共包括33例已行肝穿刺活组织检查的PBC患者，结果显示肝脏信号不均匀有25例(75.8%)，门静脉周围晕征25例(75.8%)，淋巴结肿大29例(87.9%)。研究发现，肝脏信号不均匀性分级、门静脉周围晕征均与肝纤维化组织学分期呈正相关[4]。MRI作为一种无创性检查手段，有助于PBC的早期诊断、方案制定、疾病监测以及预后评估。

一些新兴的无创性检查手段包括瞬时弹性成像、声脉冲辐射力成像、超声横波弹性成像、磁共振弹性成像技术等均可用于评估肝纤维化或肝硬化程度。其中在诊断肝硬化方面，磁共振弹性成像较为准确和可靠，但对设备和专业知识的要求较高[5]。

1.3肝组织病理学检查

肝活组织检查是诊断PBC的金标准，但对于有典型临床症状和生物化学特征的患者并非必要，其主要用于AMA阴性或肝脏生物化学指标异常升高者。肝活组织检查有助于疾病分期、预后评估及鉴别诊断。PBC的主要病理特点为慢性、非化脓性、破坏性胆管炎。病理上主要分为四期：Ⅰ期，非化脓性破坏性胆管炎期；Ⅱ期，小胆管增生期；Ⅲ期，瘢痕形成期；Ⅳ期，肝硬化期。

Harada等[6]提出了一个新的PBC组织学分期和分级系统。胆管缺失、肝纤维化、地衣红阳性颗粒可反映组织学进展(分期)，而慢性胆管炎、界面性肝炎及小叶肝炎可能与坏死性肝炎(分级)相关，该系统同时考虑了以上因素对PBC进行分期和分级。应用新的组织学分期系统对152例PBC患者肝活组织检查标本和临床数据进行分析，与Scheuer和Lugwig传统分期相比较，结果表明新的组织学分期系统与肝硬化进展具有很好的相关性，特别是地衣红阳性颗粒的沉积量可反映肝硬化的进展[7]。

肝穿刺活组织检查作为一种有创检查手段，有一定的局限性。近年来，研究应用一些临床和血清学指标建立无创诊断模型，以判断肝纤维化程度，逐渐取代了肝活组织检查，对PBC的诊断、分期、预后评估甚至对疾病严重程度和治疗效果进行评价[8-9]。有研究开发了一项瞬时弹性成像技术(FibroScan)，利用振动控制弹性成像技术(VCTE)，可迅速、准确地测量肝组织硬度，评估疾病进展[10]。一些间接手段，如FibroSURE、FIB-4或APRI与肝活组织检查具有类似的预后评估价值。此外，ALP和胆红素已被证实是长期预后和治疗有效的指标[11]。

2　PBC的治疗

2.1治疗胆汁淤积类药物

2.1.1熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)是唯一经美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗PBC的药物，所有肝功能异常的PBC患者均应早期应用。目前推荐治疗剂量为每日13～15 mg/kg，其耐受性良好，可长期安全应用。主要作用机制包括细胞保护作用、膜稳定作用、抗氧化作用和免疫调节作用。UDCA可改善患者的临床症状、肝功能生物化学指标，延缓肝组织学进展，提高生活质量，提高生存率，延长需要肝移植的时间，但对肝移植率和病死率无明显影响。

高达40%的患者对UDCA应答欠佳，对UDCA无应答或应答不完全可影响疾病预后，肝移植或肝脏相关死亡风险亦明显增加[12]。研究表明，女性患者对UDCA治疗的反应明显优于男性，且发病时年龄大者(>70岁)较年龄小者(<30岁)对UDCA的应答更好[13]。处于组织学早期阶段(Ⅰ～Ⅱ期)的患者较晚期阶段患者对UDCA的应答更好[14]。对UDCA应答欠佳者通常血清ALP(>600 IU/L)和GGT(>131 IU/L)的水平也较高。

近年来有研究对以UDCA为基础的治疗进行Meta分析，包括UDCA单药治疗、UDCA联合甲氨蝶呤、UDCA联合糖皮质激素、UDCA联合秋水仙碱、UDCA联合苯扎贝特，共纳入31项临床试验2 360例PBC患者，主要比较以上5种治疗方法在PBC患者病死率、肝移植率和不良反应发生率方面的差异；结果显示，UDCA联合糖皮质激素组的肝移植率明显低于其他4组，而在药物不良反应方面，UDCA联合苯扎贝特组则明显高于其他4组；在以上几种治疗方案中，UDCA联合糖皮质激素以及UDCA单药治疗是相对安全的治疗方法，而UDCA联合苯扎贝特出现不良反应的可能性较大[15]。

2.1.2奥贝胆酸核激素受体如法尼酯X受体(FXR)主要存在于参与胆红素代谢的器官中，包括肝、肠、肾等，FXR激活可防止胆汁淤积性肝损伤[16]。奥贝胆酸(OCA)属于FXR激动剂，主要作用机制如下：(1)作用于胆固醇7α-羟化酶，抑制胆汁酸形成；(2)激活胆汁酸转运体，促进胆汁酸分泌；(3)下调胆汁酸摄取蛋白；(4)抗纤维化作用。OCA与UDCA促进胆汁酸分泌的机制不同，两者在治疗胆汁淤积时可能产生协同作用。

一项国际性双盲安慰剂对照剂量反应试验评估了165例对UDCA应答欠佳的PBC患者应用OCA治疗(10 mg、25 mg或50 mg)的效果，这些患者的ALP水平均在1.5～10倍的正常上限，研究发现，对UDCA应答欠佳的PBC患者每日应用10～50 mg OCA，可显著降低 ALP、GGT及ALT水平[17]。OCA较常见的不良反应为瘙痒，且与剂量有关。有开放扩展试验证实OCA治疗的生物化学反应可维持12个月[17]。一项为期1年的国际性Ⅲ期临床试验发现，对UDCA应答欠佳的PBC患者应用OCA 5～10 mg/d或10 mg/d治疗，可使40%左右患者血清ALP水平<1.67倍的正常上限，与安慰剂组相比较至少下降15%，总胆红素达正常范围[17-18]。

2.1.3贝特类贝特类药物是一种人工合成的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的配体，临床上主要用于治疗高三酰甘油血症和混合型高脂血症。治疗PBC常用的贝特类药物包括非诺贝特和苯扎贝特。主要作用机制包括上调MDR3基因表达、增强FXR活性、上调胆汁酸转运体和抗炎作用。对UDCA应答欠佳的PBC患者，加用贝特类药物可改善胆汁淤积、细胞溶解及瘙痒症状[19-21]。目前已在多个国家广泛应用，特别是日本，但其疗效和安全性仍存在争议。

Grigorian等[22]对UDCA应答欠佳的PBC患者联合非诺贝特治疗进行了系统回顾和Meta分析，共包括6项临床试验102例患者，结果表明，对UDCA应答欠佳者每日加用100～200 mg非诺贝特有一定治疗效果，可降低ALP、GGT、总胆红素和IgM水平。Hosonuma等[23]对血脂异常的PBC患者应用UDCA和苯扎贝特联合治疗进行了长达8年的研究，结果表明与UDCA单药治疗相比较，联合苯扎贝特可显著改善ALP水平和Mayo评分，但生存率无明显差异。此外，联合治疗可明显增加血清肌酐的水平。

2.2免疫调节类药物

2.2.1糖皮质激素糖皮质激素目前主要用于治疗对UDCA应答欠佳和合并有自身免疫性肝炎(AIH)的PBC患者。UDCA联合糖皮质激素治疗可明显改善肝功能和肝组织学进展，而对肝移植率和病死率无明显影响[24]，长期应用可出现多种不良反应。

布地奈德与其他糖皮质激素相比较，具有受体亲和力高、首过代谢率高、不良反应少等优点。每日6～9 mg/kg布地奈德，可改善肝功能和组织学进展，尤其是对于肝纤维化Ⅰ～Ⅲ期患者，而肝硬化患者应用布地奈德相较于非肝硬化者的不良反应增多，提高了门静脉血栓形成的风险，故对于肝纤维化Ⅳ期或肝硬化患者不推荐应用。

有研究对伴IgG和转氨酶升高的单纯PBC患者进行病例对照，结果显示应用泼尼松龙+UDCA+硫唑嘌呤联合治疗效果优于UDCA单药治疗，且激素起始大剂量(25～50 mg/d)，后迅速低剂量维持(5～10 mg/d)，有助于患者适应激素治疗，减少不良反应，延长治疗效果的持续时间[25]。

2.2.2免疫抑制剂PBC属于自身免疫性疾病，但免疫抑制剂对PBC的疗效并不明确，且可能存在药物不良反应。硫唑嘌呤和甲氨蝶呤目前只推荐用于治疗PBC和AIH的重叠综合征。霉酚酸酯是T细胞和B细胞增殖抑制剂，其临床疗效存在争议。苯丁酸氮芥对骨髓抑制严重，临床上不常用。

2.3利妥昔单抗

B细胞消耗治疗是一种对UDCA应答欠佳的PBC患者的潜在治疗方法，研究显示，B细胞参与PBC非化脓性胆管炎和胆管损伤的免疫发病机制，选择性消耗B细胞可减少自身抗体的产生和B细胞对抗原的递呈，从而达到治疗的目的。利妥昔单抗是一种抗CD20人鼠嵌合型单克隆抗体，Tsuda等[26]研究了6例对UDCA应答欠佳的PBC患者应用利妥昔单抗治疗的有效性和安全性，结果证实B细胞消耗治疗可影响B细胞和T细胞的诱导、维持和活化，利用利妥昔单抗进行B细胞消耗治疗，可明显减少B细胞产生的AMA数量，降低AMA滴度、血浆免疫球蛋白(IgA、IgM和IgG)水平、ALP水平，而且药物的耐受性良好，无严重不良反应。另一项临床试验也评估了14例对UDCA应答欠佳的PBC患者应用利妥昔单抗治疗的效果，结果显示利妥昔单抗可明显降低ALP、IgM及AMA水平[27]。但通过观察发现，利妥昔单抗对肝功能的改善是短暂的，长期应用的安全性及对肝纤维化的影响还需进一步验证[28]。

2.4间充质干细胞移植

间充质干细胞(MSC)是干细胞家族的重要成员，属于多能干细胞。间充质干细胞移植是一种有广阔应用前景的治疗方法，主要利用其免疫调控、多向分化潜能和组织修复的特性治疗多种自身免疫性疾病。在PBC的治疗中，MSC可修复受损的胆管细胞。脐静脉源MSC相对容易获取且来源丰富，有研究证实其可明显改善一些严重的自身免疫性疾病的症状。有研究对PBC患者脐静脉源MSC移植进行了初步研究，评估了7例对UDCA应答欠佳的PBC患者的移植效果，结果表明对UDCA应答欠佳的PBC患者进行脐静脉源MSC移植是可行的，且耐受性良好，可明显缓解乏力和瘙痒症状，降低ALP、GGT水平，且在治疗和随访期间Mayo评分稳定，无明显不良反应，但ALT、AST、总胆红素、白蛋白、凝血酶原活动度、国际标准化比值及IgM无明显变化[29]。

2.5肝移植

肝移植是终末期PBC唯一有效的治疗方法。PBC肝移植的临床适应证与其他终末期肝脏疾病的适应证相同，顽固性瘙痒和慢性疲劳是PBC的两个特殊的适应证[30]。欧洲肝病协会建议血清胆红素>5.9 mg/dL，Mayo评分>7.8分和(或)MELD评分>12分都应行肝移植评估[31]。肝移植后1、5、10年生存率分别为86%、80%、72%，高于因其他疾病行肝移植后的生存率。肝移植后PBC仍有复发可能，平均复发时间为3.0～5.5年，一般不会大幅降低患者和移植物的存活率[30]。

3　展望

原发性胆汁性肝硬化是一种罕见的疾病，但越来越多的证据表明其患病率和发病率正逐年增加。今后研究应进一步阐明其发病机制，建立安全、可靠、敏感的诊断模型，并寻找新的治疗靶点。对UDCA应答欠佳者目前尚无确实有效的治疗措施，UDCA联合OCA治疗是一种潜在的安全的治疗方法，可显著降低ALP水平，布地奈德、贝特类、利妥昔单抗、MSC移植对于PBC的治疗均有一定作用，但其有效性和安全性仍需开展大规模、高质量、多中心的临床试验进一步验证。

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(本文编辑：周骏)

030000山西太原，山西医科大学第二医院消化科

邓志华，Email: ykdzh@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.04.002

2016-03-25)