质子泵抑制剂在胃癌治疗中的作用及机制

朱国琴　孙为豪



·综述·

质子泵抑制剂在胃癌治疗中的作用及机制

朱国琴孙为豪

质子泵抑制剂(PPI)被广泛应用于胃癌并发症的治疗，但其对胃癌细胞本身的影响目前尚不明确。PPI一方面可以通过抗炎、抗氧化、抗血管生成和提高肿瘤的化学治疗敏感性等作用，抑制肿瘤的生长；另一方面又可诱导胃泌素分泌，介导环氧合酶-2(COX-2)等致癌因子的激活，从而促进肿瘤细胞的生存和浸润。这一过程可能涉及肿瘤细胞内部酸平衡的紊乱以及Wnt/β-catenin、JAK2/STAT3与PI3K/Akt信号通路的异常。阐明PPI对胃癌细胞本身的影响将有助于进一步完善胃癌的诊疗策略。

质子泵抑制剂；胃癌；胃泌素；环氧合酶-2；前列腺素E2

胃癌是中国高发的消化道恶性肿瘤之一，随着手术、化学治疗、生物治疗等技术的开展，使部分中晚期患者可获得较长的带瘤生存时间。这些患者常因伴发消化道出血、上腹不适、反酸或由化学治疗导致的不良反应而接受较长期的质子泵抑制剂(PPI)辅助治疗，并获得了较好的对症治疗效果。但长期使用PPI，可能会通过促进胃泌素分泌等途径诱导胃黏膜细胞的增生与癌变，因此，目前对于PPI在胃癌治疗中的作用存在较大争议，本文就此作一综述。

1　PPI的作用机制及临床运用

质子泵是胃黏膜壁细胞的光面管泡及泌酸小管膜上一类H+-K+-ATP酶，是壁细胞泌酸的主要功能单位。PPI进入壁细胞的微管、微囊等酸性环境后分解为次磺酰胺类化合物，与质子泵α-亚单位上的半胱氨酸的巯基共价结合形成二硫键，导致其空间构象改变而失活，进而强烈抑制其泌酸功能。PPI被广泛应用于消化性溃疡、胃食管反流等疾病并获得良好的效果。目前其适应证包括：(1)与抗生素配伍抗幽门螺杆菌(Hp)治疗；(2)消化性溃疡和胃炎的抑酸治疗；(3)胃食管反流病的治疗；(4)上消化道出血的止血治疗；(5)Zollinger-Ellison综合征；(6)功能性胃肠病的辅助治疗；(7)预防应激性溃疡出血的治疗；(8)用于减轻恶性肿瘤由于放射治疗、化学治疗引起的不良反应；(9)其他需要抑制胃酸和胃液分泌的情况，如急性胰腺炎、肠梗阻、胃瘘、肠瘘等。

2　PPI过度使用及其安全性评价

PPI因其确切的抑酸效果有效控制了适应人群的相关症状，但近年来在临床上逐渐出现了过度使用的趋势。美国和加拿大学者的调查发现，有超过半数的住院患者在住院期间和出院后接受PPI治疗，而其中仅有39.0%～54.1%的患者符合PPI治疗指征[1-2]。中国尚缺乏全国性的PPI使用调查结果，但就部分地区和医院的统计情况而言，形式不容乐观。有研究对杭州地区2009年至2011年PPI的使用进行了抽样统计，结果显示PPI使用量呈逐年快速递增趋势。处方科室中消化内科、普通外科、心内科、肿瘤科位于前列，其中循证医学依据不够强的处方理由包括针对长期服用阿司匹林或糖皮质激素需要PPI降低其胃肠道损伤，预防外科手术所引起的应激性溃疡等[3]。

由于PPI抑制酸分泌通常仅是对某一疾病的对症处理，需要较长期维持使用才能达到治疗效果，但中长期使用PPI所引起的安全性问题已经逐渐显现。有研究表明，长期使用PPI可能通过改变胃肠道微生态、影响维生素和金属离子吸收、反馈性高胃泌素血症、增加特殊细菌的感染概率、骨质和钙代谢失调、肾小管功能改变等途径对人体形成缓慢或潜在的影响。由PPI所造成的胃肠道细菌过度繁殖[4-5]、低镁血症[6]、钙缺失和骨密度下降[7]、维生素缺乏、缺铁性和营养性贫血等病例[8-9]也逐步被认识和报道。

此外，由于PPI通过细胞色素P450 CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢，从而对细胞色素P450同工酶产生竞争性抑制作用，这可能影响到多种药物的代谢。氯吡格雷曾是这一问题的集中体现，由于PPI抑制了氯吡格雷代谢途径中所必须的CYP2C19活性，影响了氯吡格雷对于冠心病抗凝治疗的效果，从而引起学术界的广泛讨论[10]。此类情况也见于对安定、环己巴比妥、非类固醇类激素等药物和内源性物质代谢的影响。

3　PPI在胃癌治疗中的利弊探讨

PPI普遍应用于治疗胃癌伴发的消化道出血、反酸、上腹不适以及预防由放射、化学治疗导致的胃黏膜损伤等。研究发现PPI具有抗炎、抗氧化、抗突变、诱导凋亡等抑制肿瘤生长的作用[11-12]。PPI一方面对瘤体旁或瘤体内炎性细胞所表达的质子泵具有抑制作用，可以减少中性粒细胞所介导的炎性反应，另一方面它还可以通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)、血管细胞间黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)表达，阻断血管内皮细胞依赖性的中性粒细胞黏附而发挥抗炎作用[13]。胃癌细胞膜和溶酶体膜上还存在一类PPI的靶效应器——空泡型质子泵(V-ATPases)和线粒体型质子泵(M-ATPases)，它们参与了细胞质基质与细胞外H+梯度的形成，这对于肿瘤细胞酸性微环境的形成至关重要，酸性环境形成障碍将影响到肿瘤细胞的无氧代谢进程，并诱导其凋亡[14-15]。研究还发现，PPI可以通过影响细胞外和溶酶体内的pH，增加顺铂、长春新碱等细胞毒性药物在细胞内的滞留时间，从而产生更强的杀伤效果[16]。

尽管PPI在上述研究中展现了部分抗癌效应，但同时也存在不同的观点，目前对于长期使用PPI与胃癌发生、发展和侵袭的关系并不明确。病理资料证实，长期接受PPI治疗的患者会发生胃体腺萎缩或胃窦炎性反应向胃体扩展，并形成萎缩和假幽门腺化生，如在合并Hp感染的情况下更易出现肠上皮化生和不典型增生[17]。Hp感染的蒙古沙鼠模型也证实，PPI摄入可以增加胃黏膜的萎缩进程和胃腺癌的发生率[18]。有研究还认为即使不考虑Hp感染的因素，PPI中长期摄入也会提高肠上皮化生、萎缩性胃炎和上皮内瘤变的发生率[19]。PPI对胃癌发生发展的促进作用被认为与胃底体腺体增生、维生素和微量元素摄入障碍、胃腔内杂菌生长致亚硝酸盐浓度增加等因素有关。针对PPI可能存在的潜在致癌作用，Schneider等[20]对接受PPI治疗240 d以上的61 684例患者进行了观察，经过547 020人年的密切随访后发现，PPI使用人群中胃、肝脏、结肠、胰腺和小肠肿瘤的发生率并没有显著改变，因此认为目前尚没有足够的证据支持PPI的致癌作用。

4　胃泌素在胃癌接受PPI治疗中的作用

由于长期使用PPI的患者几乎不可避免出现血清胃泌素的升高，正确认识高胃泌素血症对胃癌的影响有助于评价PPI在胃癌治疗中的作用。胃泌素是一种主要由胃窦G细胞分泌的重要的胃肠激素，它主要通过与胆囊收缩素 2 型受体(CCK2R)结合发挥其生物学效应。胃泌素可通过与胃底泌酸黏膜中的肠嗜铬样(ECL)细胞的CCK2R结合，促进组胺的释放，并导致壁细胞分泌盐酸。此外，胃泌素对胃黏膜上皮细胞具有营养作用，能促进胃和近端小肠的ECL细胞以及移形区的胃壁细胞增殖与分化。研究表明，胃泌素还可以作为一种多向转录激活物，介导与细胞分裂、侵袭、血管生成以及抗凋亡相关的基因活化，在细胞获得恶性分化潜能中起了重要作用[21-22]。因此，异常升高的胃泌素与胃肠道恶性肿瘤的发生发展密切相关。

原发性的胃泌素瘤、Hp感染和长期使用PPI等均是导致胃泌素升高的重要因素，也被认为是潜在的致瘤因素之一。Jianu等[23]报道，在2例使用PPI 12～13年的胃食管反流病患者的泌酸区黏膜中发现有实质性肿块，经组织学检查确认为分化良好的神经内分泌肿瘤。此外，有研究发现长期使用PPI后，患者胃壁泌酸区黏膜的活组织检查发现ECL细胞增生，但停用PPI后肿瘤有所缩小，ECL细胞增生也有转归，因此推测PPI引起的高胃泌素血症可能在人体中诱发类癌[24]。

也有部分研究认为PPI在诱发高胃泌素血症的同时能够阻断胃泌素的致癌作用。韩国学者将APCMin/+小鼠分成3组，分别给予胃泌素、PPI、胃泌素+PPI，对比观察各组肠息肉形成及分子表达变化，研究发现胃泌素组小鼠肠息肉形成明显增加，而胃泌素+PPI组与之相比较则肠息肉的形成明显减少；PPI组和胃泌素+PPI组中β-catenin磷酸化明显增强，其核移位受抑制并伴随有p38 MARK信号通路阻断、CD31、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和环氧合酶-2(COX-2)表达下调。体外实验还发现，PPI能够抑制胃泌素与CCK2R的结合，进而阻断β-catenin信号途径相关的细胞增殖活性，从而认为PPI具有抑制胃泌素的致癌作用[25]。

5　COX-2在PPI/胃泌素影响胃癌通路中的分析

PPI/胃泌素对胃癌的影响涉及到部分已被确认的涉癌相关蛋白酶类和信号通路。COX-2作为一种诱导型代谢酶，一般在炎性因子、生长因子以及肿瘤激活物的刺激下被大量诱导表达，促进花生四烯酸转化为前列腺素和类花生酸。COX-2在包括胃癌等恶性肿瘤中呈现持续的高表达状态，并且与肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、血管生成、免疫逃逸有关，被认为是影响胃癌预后的一个独立危险因素[26-28]。

有研究发现，Hp感染引起血清胃泌素水平升高会伴随 COX-2 的表达增强[29]；在CagA阳性的胃癌组织中也发现有胃泌素、CCK2R以及 COX-2 基因的共表达，提示胃泌素具有对COX-2的调控作用，并参与了Hp的致癌机制[30]。进一步研究表明，胃泌素能刺激转染 CCK2R的小鼠肠上皮细胞 COX-2 mRNA与蛋白的表达增加，并能增加 COX-2 启动子的转录活性[31]。研究还发现胃泌素可以通过与胃癌细胞CCK2R结合，诱导COX-2蛋白的表达，并促进胃癌细胞的恶性行为，且这一过程还涉及到JAK2/STAT3与 PI3K/Akt 信号转导通路，阻断该途径或COX-2的作用，则能够抑制胃泌素对胃癌细胞增殖的影响[32]。

作为引起高胃泌素血症的重要原因，PPI在胃黏膜或胃癌细胞中同样存在诱导COX-2的行为。有研究对大鼠分别给予雷贝拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑或羧基纤维素连续灌胃2周，随后检测无水乙醇所致胃黏膜损伤中前列腺素E2(PGE2)和COX-2的表达。结果发现，3种PPI均能增加大鼠胃黏膜COX-2的表达和胃黏膜中PGE2含量。而给予特异性COX-2阻断剂NS-398，可阻断兰索拉唑诱导的PGE2合成及胃黏膜保护作用，提示PPI对于胃黏膜中COX-2具有较明确的调控作用[33]，但这一过程是否依赖于胃泌素尚不明确。

p38 MAPK是MAPK家族中的重要成员，属于丝氨酸/酪氨酸激酶，细胞外多种应激原如放射线、紫外光、热休克、高渗液和促炎因子(如TNF-α) 等通过p38 MARK磷酸化完成信号跨膜转导，从而影响细胞的转录、蛋白合成和细胞表面受体表达等生物效应。该信号通路在炎性反应中发挥重要作用，COX-2属于该通路的下游靶基因之一[34]，阻断p38 MARK途径可以抑制COX-2的表达[35]。Wnt/β-catenin通路属于体内保守性信号通路，在胚胎发育和肿瘤发生发展中发挥重要作用。研究发现，β-catenin的核转位与胃癌细胞中COX-2 mRNA表达呈正相关，并在β-catenin的反应基团中发现了与COX-2转录因子相匹配的结合序列[36-37]，还有报道认为PGE2对Wnt/β-catenin通路存在调控作用[38]。

6　小结与展望

总之，尽管PPI致癌还是抗癌一直处于争论中，但临床上其被广泛应用于胃癌的辅助治疗却是不争的事实，目前还无法就PPI对胃癌的治疗价值作出准确判断，但确定的是PPI可通过依赖与非依赖于胃泌素-(COX-2)系统的途径对胃癌的发生发展产生影响，阐明这一机制对于评价PPI对胃癌的治疗价值具有重要意义。

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(本文编辑：周骏)

210029南京医科大学第一附属医院老年消化科

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.04.005

2016-03-10)