HBeAg阴性乙型肝炎未经治疗表面抗原转阴并发展至肝硬化肝癌行肝移植1例

100039　北京　武装警察部队总医院移植研究所



·病例报道·

HBeAg阴性乙型肝炎未经治疗表面抗原转阴并发展至肝硬化肝癌行肝移植1例

赵川陈虹范铁艳王旭

100039北京武装警察部队总医院移植研究所

患者，男性，37岁，无饮酒史，查体发现抗-“小三阳”[乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e抗体(抗-HBe)、乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性10余年，曾多次就诊于北京某三甲医院，复查HBV DNA均阴性、肝功能正常，未进行抗病毒治疗。2009年再次复查：乙肝两对半：HBsAg 155.00(+)、抗-HBs 0.00 m IU/mL(-)、HBeAg 0.19(-)、抗-HBe 0.02(+)、抗-HBc 0.08(+)；HBV DNA<100拷贝/mL；肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT) 36 IU/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST) 29 IU/L、谷氨酰转肽酶(GGT) 36 IU/L、碱性磷酸酶(ALP) 60 IU/L、总胆红素(TBil) 25.7 μmol/L、直接胆红素(DBIL )7.3 μmol/L；余指标大致正常。建议患者行肝脏穿刺活检，患者拒绝，故未行抗HBV治疗。此后患者未进行规律复查。2014年10月患者无明显诱因出现皮肤、巩膜黄染，伴小便颜色深、大便陶土色，未予重视，上述症状进行性加重，遂于2014年10月31日就诊外院，化验ALT、AST均在正常范围，TBil 480 μmol/L、DBil 293.2 μmol/L、CA199 65.27 U/mL、甲胎蛋白(AFP)阴性，HBsAg 0.03 IU/mL(-)、HBsAb 18.43 mIU/mL(+)、HBeAg 0.42 S/CO(-)、HBeAb 0.01 S/CO(+)、HBcAb 10.14 S/CO(+)、丙型肝炎病毒抗体(抗HCV) 0.04 S/CO(-)。腹部MRI提示：1、肝右后叶胆管占位，肝内胆管癌可能大，肝内转移瘤可能大；2、肝硬化、脾大、门脉高压，多发侧枝循环；3、胆囊及肝外胆管壁胆固醇沉积，胆汁淤积可能。患者于2014年11月5日行“内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)”检查并放置胆道支架后肝功能逐渐好转。后为行进一步治疗于2014年11月26日在我院全麻下行原位肝移植术。术后病理回报：肝细胞肝癌，中分化，癌周肝组织结节性肝硬化改变。术后恢复良好。

讨论宿主较弱的特异性免疫反应使得HBV清除不彻底，可能是导致HBV感染慢性化的主要原因。慢性HBV感染往往会导致肝硬化和肝细胞肝癌等不良结局，据估计不良结局的终生发生率约25%～40%[2]。慢性乙型病毒性肝炎(以下简称慢乙肝)治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎性坏死及纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[3]。临床上常常将这一总体目标分为：HBV DNA转阴(低于检测下限)、HBeAg血清学转阴或转换及HBsAg的血清学转阴或转换3个阶段。目前慢乙肝的抗病毒治疗局限于α干扰素和批准上市的5种核苷类似物(NAs)。由于严重的不良反应，仅有少部分人适合干扰素治疗，其中约<10%的患者获得持续病毒学应答(SVR)，实现HBsAg血清学转阴[4]。相比之下多数患者对NAs具有较好的耐受性，抗病毒效果最好的NAs，恩替卡韦和替诺福韦，能将HBV DHA载量降低5～6 log，基本使HBV DNA低于检测下限[5]。然而，即使经过长时间的NAs抗病毒治疗，HBsAg清除也非常少见，其清除率约0～5%[4]。

有研究发现，慢性HBV感染者也可发生HBsAg自发清除[6,7]。HBsAg自发清除就是无需任何药物治疗，依靠机体自身免疫功能将HBsAg清除。在慢乙肝病毒感染者中HBsAg自发清除率极低，据报道HBsAg自发清除率在0.5%～1.4%[8,9,10]。这与HBV DNA水平、HBsAg血清滴度、HBV基因型、宿主年龄、ALT水平相关[11,12,13]，同时还与宿主基因中HLA-DPA1区域邻近的rs3077及HLA-DPB1区域邻近的rs9277535两个单核苷酸多态性相关[14]。因此，本例患者未经任何抗病毒治疗而自行转阴，实属罕见。

大多数研究认为发生HBsAg血清学清除的患者预后较好，患者肝脏功能及组织学均可得到改善，甚至能延长存活时间[15,16]。当然也有研究者持不同意见，认为发生HBsAg血清学清除的患者中并发症也不罕见[17]。但也许这两者的差异是由于研究条件不同，如年龄、有无合并其他肝炎病毒感染、肝脏病变程度等[16]。一般认为虽然HBsAg清除并非真正意义上的痊愈，但却是慢乙肝患者在临床上接近治愈的状态。也有研究认为HBsAg的清除标志着乙型肝炎感染的痊愈[11]。本例患者未经抗病毒治疗，虽HBsAg自发性转阴，但肝损伤并没有因此而停止进展或逆转，相反，最终发展至肝硬化、肝细胞肝癌。

本例患者的疾病发展情况实属罕见，但总结其整个诊治过程不难得出：对于慢性HBV感染患者，定期随访(乙型肝炎血清标记物、HBV DNA、肝功能、AFP)是十分必要的，适时应当行肝脏穿刺活检，甚至必要时可以多次肝穿活检，全面评估肝脏组织情况从而把握抗病毒治疗时机；即使患者抗病毒治疗病毒学应答及血清学应答良好，也应注意定期随访患者肝脏应答情况，有条件者应定期全面检查(包括实验室检查及影像学检查等)。

参考文献

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3 中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝脏，2011,16:2-16.

4 Trepo C, Chan HL, Lok A. Hepatitis B virus infection. Lancet，2014，384:2053-2063.

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12Liu J, Yang HI, Lee MH, et al. Incidence and determinants of spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance: a community-based follow-up study. Gastroenterology，2010，139: 474-482.

13Tseng TC, Liu CJ, Yang HC, et al. Determinants of spontaneous surface antigen loss in hepatitis B e antigen-negative patients with a low viral load. Hepatology，2012，55: 68-76.

14Cheng HR,Liu CJ,Tseng TC,et al.Host Genetic Factors Affecting Spontaneous HBsAg Seroclearance in Chronic Hepatitis B Patients. PloS One,2013,8:e53008.

15Chen YC, Sheen IS, Chu CM, et al. Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B with or without concurrent infection. Gastroenterology, 2002,123:1084-1089.

16Arase Y, Ikeda K,Suzuki F, et al. Long-Term Outcome after Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance in Patients with Chronic Hepatitis B. Am J Med，2006，119:71.e9-16.

17Huo TI, Wu JC, Lee PC, et al. Sero-clearance of hepatitis B surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis. Hepatology,1998,28:231-236.

(本文编辑：茹素娟)

(收稿日期：2015-11-21)

通信作者：陈虹，Email：ch61520@163.com

基金项目：国家高技术研究发展(863)计划(2012AA021006)