用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌的研究进展

谢 红 吴敬波（通讯作者） 向 莉

（四川医科大学 四川 泸州 646000）

1 前言

肺癌是临床上常见的呼吸系统恶性肿瘤。近年来，随着全球环境污染情况的加剧，肺癌已经超过了肝癌，成为全球发病率最高的癌症[1]。与其他癌症相比，肺癌除了具有发病率高的特点外，还具有恶性程度高、病情隐蔽、易发生转移等特点。从病理分型上来看，肺癌可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）两种类型，其中，非小细胞肺癌患者占肺癌患者总数的3/4左右[2]。临床研究发现，非小细胞肺癌在发生的早期不会引起明显的临床症状，因此很容易被患者所忽视。等到此病患者开始出现明显的临床症状时，其病情多已到了晚期。而在临床上，只有早期非小细胞肺癌患者和一少部分中期非小细胞肺癌患者适合进行手术治疗，大多数中期非小细胞肺癌患者和晚期非小细胞肺癌患者由于癌灶已经发生了远端转移，都不适合进行手术治疗。此外，部分身体素质较差的非小细胞肺癌患者即使病情处于早期阶段，也无法进行手术治疗。在这种情况下，临床上提出，可以对不适合进行手术治疗的非小细胞肺癌患者进行放射治疗[3]，以延长其生存的时间，改善其生存质量。不过，近年来的临床统计结果显示，非小细胞肺癌患者进行常规放射治疗的效果并不理想，其五年生存率不足10%。究其原因，主要是由于进行常规放射治疗缺乏一定的针对性，难以抑制癌灶的生长和转移，而且会对患者体内正常的组织器官造成严重的损害[4]。近二十年来，随着电脑三维治疗计划系统(treatment planingsystem, TPS)和新型放射性核素125I粒子等医疗设备的出现，使用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌的方法逐渐获得了临床上的认可。在本文中，笔者对临床上使用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌的研究进展进行了论述，仅供各位同仁参考：

2 近距离放射治疗的定义与特点

近距离放射治疗（brachytherapy）是指将封装有放射性核素125I粒子的装置放置在距离癌灶最近的部位或癌灶的内部，以便对癌灶进行持续性的放射治疗，从而在杀死癌细胞的同时尽量避免损伤患者体内的正常组织。此疗法的优点在于可以使放射源无限地接近癌灶，从而能在增加癌灶受到放射剂量的同时，减少患者身体受到的辐射。因此，与常规的放射疗法相比，用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌具有广阔的临床应用前景[5-6]。

3 用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌的计划设计

3.1 靶区的确定

大量的临床实践证实，只有确定用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌的靶区，才能最大限度地发挥此疗法的效果。近年来，国际辐射单位和计量委员会（ICRU）对使用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌的靶区做出了如下规定：肿瘤体积（GTV）为临床检查及影像学显示的病灶范围。临床靶体积（CTV）是包括GTV及显微镜下所见的亚临床肿瘤病变区。计划靶体积（PTV）是指在考虑质量议程中患者的移动及器官的移位会引起放射视野误差和体位误差后确定的包括CTV在内的放射范围。GTV是指癌灶的原发性病灶及有临床意义的阳性淋巴结区域。在临床上，可通过影像学检查和常规临床检查来确定该区域的大小，其中最常见的方法是临床医生在患者肺部的CT横断图像上逐层勾画出GTV的范围。临床医生在勾画GTV范围的过程中，应根据图像的具体情况通过计算机软件调整其窗宽和窗位，使肺窗（窗宽为850HU，窗位为-750 Hu）能够较为精准地显示出肺内的结构。Alektiar等人进行Meta统计学分析的结果显示[7]，通过肺部CT来诊断非小细胞肺癌纵膈淋巴结转移的准确性、敏感性和特异性均在80%以上，而使用MRI诊断非小细胞肺癌肺主动脉转移和肺门淋巴结转移的准确率要优于使用CT诊断的准确率。另有研究发现，进行PET（正电子发射计算机断层显像技术）检查在区分非小细胞肺癌的癌灶和肺不张的区域时具有较大的优势，而且该检查方法在诊断非小细胞肺癌纵膈淋巴结转移的准确性高达80%，明显高于进行CT检查和MRI检查的结果[8]。目前，临床上研发的CT-PET技术具有CT模拟机和PET的双重功能。该检查方法能够获得较为理想的病变部位3D图像。相关报道显示，在癌灶的周围常存在一些亚临床病灶。这些亚临床病灶可以是肿瘤细胞，也可以是小群体的恶性细胞或微小癌细胞延展区。而常规的临床检查方法很难发现这些亚临床病灶。因此，确定非小细胞肺癌CTV的范围是一项比较困难的工作。对确定非小细胞肺癌CTV范围影响较大的因素除了亚临床病灶外，还包括患者每次移动后造成的体位误差和器官误差。PTV在CTV的基础上外扩了一定的范围，其外扩的范围主要包括临床上的放射视野、体位和设备造成的误差等。袁氏[9]等人对非小细胞肺癌患者进行癌灶活动度测量的结果显示：当非小细胞肺癌的癌灶位于上肺时，其在x、y两个方向上的活动度分别为(0.20士0.06)cm和 ( 0.20±0.11)cm，而当非小细胞肺癌的癌灶位于下肺时，其在x、y两个方向上的活动度分别为 (0.31±0.10 ) cm和( 0.36±0.10 ) cm。这是因为癌灶的活动度会受到心脏及大动脉搏动的影响，因此当其处于上肺时的活动度稍大[10]。不过，无论癌灶处于上肺还是下肺，其在z轴方向的活动度都是最大的，约为(0.9 0±0.45)-(0.93土0.46)cm。这主要是因为癌灶的活动可受到膈肌活动的影响。在临床上，为减少呼吸运动对非小细胞肺癌CTV的影响，可在确定其CTV时采用呼吸门控技术(Respiratory gating)。

3.2 用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌的计划评价

在临床上，进行近距离放射治疗使用的优化计划和生物学指标主要包括剂量体积直方图（Dose volume histograms,DVH）、功能剂量体积直方图（DVHf）、正常组织并发症概率(NTCP)、正常组织有效照射体积(Veff)和肿瘤控制率(TCP)等。其中，DVH可较为清晰地显示出正常组织和肺癌病灶在不同照射计量时受到照射体积的百分率，从而可用来判断靶区内的放射投照是否均匀、正常组织的投照量是否超标，并能有效地预测患者放射性肺损伤的发生率。苏娜等人[11]对使用3D-CRT进行治疗的非小细胞肺癌患者其DVH和发生放射性肺损伤的关系进行了分析，结果显示：肿瘤的原发部位、全非平均剂量、大于20Gy肺体积的比例（V20）、全肺平均剂量等因素与11级以上的肺损伤具有相关性，仅V20具有独立相关性。这一指标可直接从DVH中获取，较为方便，并可作为治疗计划的评价指标和剂量提高研究的分组参数。同时，TCP和NTCP等数据也可通过计算DVH获得。

4 用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌的结果

4.1 效果观察

在使用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌时，可用于放置放射装置的方法主要包括B超引导下经皮穿刺125I粒子植入术、CT引导下经皮穿刺125I粒子植入术和气管镜下125I粒子植入术。其中，B超引导下经皮穿刺125I粒子植入术是指在B超的定位下，利用穿刺针导航架对放置放射装置的部分进行穿刺并植入125I粒子。这种方法适合存在非小细胞肺癌颈部淋巴结转移、胸部淋巴结转移、腋窝淋巴结转移和锁骨上淋巴结转移的患者使用。张文学等人[12]的研究结果显示，使用B超引导下穿刺125I粒子植入术对非小细胞肺癌患者进行近距离放射治疗时，患者在术后两周内病情的总缓解率（总缓解率=完全缓解率+部分缓解率）高达100%。进行CT引导下经皮穿刺125I粒子植入术具有微创、简单、安全和快捷等优点，而且几乎不会引起全身性不良反应，故已经在临床上得到了广泛使用。Bradley等人[13]使用CT引导下经皮穿刺125I粒子植入术对20例非小细胞肺癌患者进行了近距离放射治疗，结果显示，治疗2个月后，这20例患者治疗的总有效率高达95%。胡建林等人[14]在2012年～2013年期间使用CT引导下经皮穿刺125I粒子植入术对53例非小细胞肺癌患者进行了近距离放射治疗，治疗的总有效率接近100%。进行气管镜下125I粒子植入术是指通过纤维支气管镜将125I粒子植入患者的癌灶中。此疗法适合癌灶较大且向气管腔内突出或压迫气管的患者使用。霍小东等人[15]使用气管镜下125I粒子植入术对13例非小细胞肺癌患者进行了近距离放射治疗，结果显示，这20例患者在手术完成后的2个月内其病情的缓解率高达70%，其一年的生存率高达85%。邢月明等人[16]使用气管镜下125I粒子植入术对13例非小细胞肺癌患者进行了近距离放射治疗，结果显示，这11例患者在治疗后的2周内其气道受压的症状得到了明显缓解。

4.2 用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌对患者体内正常组织的损伤情况

进行放射治疗的特性决定了此疗法在杀灭癌细胞的同时会对人体正常的组织造成一定的损害。虽然进行近距离放射治疗能减少患者受到的损害，但其病灶周围的组织仍不可避免地会受到放射线的照射，并会引起一些并发症。临床研究发现，在使用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌时，最容易引起的并发症是放射性肺损伤。放射性肺损伤是指在使用近距离放射疗法治疗非小细胞肺癌时放射线损伤了肺组织，使患者出现肺功能下降的情况。目前，放射性肺损伤主要包括早期急性放射性肺损伤（Rdiation Peumonitis，RP）和后期慢性放射性肺纤维化（radiation fibrosis，RF）两种表现。总照射剂量与照射体积不均衡是引起放射性肺损伤的主要因素。目前，临床上为了有效地降低使用近距离放射疗法进行治疗的非小细胞肺癌患者发生放射性肺损伤的几率，多采用DVH来预测其需要使用的放射剂量。一般来说，当放射线照射患者的全肺时，患者发生肺损伤的阈值仅为6～8Gy，而当放射线照射患者局部的肺组织时，其发生肺损伤的阈值往往高达20～30Gy。近年来，国际上主要采用V20和V30来表示受到20Gy或30Gy照射剂量肺组织的体积百分比。西方的一项研究结果显示，V20的大小与放射性肺损伤的发生率及严重程度都具有一定的相关性。当V20在20%以下时，患者通常不会发生放射性肺损伤。当V20在22%～31%之间时，患者发生放射性肺损伤的几率在8%左右，而且其放射性肺损伤的分级仅为2级。当V20大于30%时，患者发生放射性肺损伤的几率会超过40%，而且其放射性肺损伤的分级多为3 ～ 5 级[17]。

4.2.1 平均肺受剂量与肺损伤的关系 平均肺受剂量(mean lung dose, MLD)是指全肺接受到的放射计量的平均值，是一个可用于预测放射性肺损伤的指标。Pajak等人[18]对500多例放射性肺损伤患者进行研究后发现，通过计算患者的MLD可准确地预测其发生放射性肺损伤的几率。

4.2.2 肺功能与肺损伤的关系 调查发现，患者在接受近距离放射治疗前的肺功能与其发生放射性肺损伤的几率有关。患者在进行近距离放射治疗前的肺功能越好，其在进行近距离放射治疗后发生放射性肺损伤的几率就越低。一项临床研究发现，患者进行近距离放射治疗前的第一秒用力呼气量（FEVi）若大于2L，那么其在进行近距离放射治疗后发生放射性肺损伤的几率不足5%。我国的一项研究结果显示，患者在进行近距离放射治疗前FEVI的平均值和一氧化碳弥散量（DLCO）的平均值与其在进行近距离放射治疗后发生放射性肺损伤的几率呈负相关性。在MLD＞20Gy的患者中，仅有40%的患者会发生急性放射性肺损伤（acute radiation pneumonitis，ARP）。另外一项研究结果显示，健康成年人肺下部的通气量和灌注量都要好于肺上部。因此，进行近距离放射治疗的患者其肺上部发生放射性肺损伤的几率要明显高于肺下部。

可影响近距离放射治疗预后的因素 ①患者的性别：Tucker等人[19]对3万多名进行近距离放射治疗的非小细胞肺癌患者进行调查后发现，进行近距离放射治疗的女性患者其预后要优于进行近距离放射治疗的男性患者。导致这种情况出现的原因可能与男性患者的吸烟率较高和体内雄激素水平较高有关。②患者的年龄：王静波等人[20]对167例进行近距离放射治疗的非小细胞肺癌患者进行跟踪调查后发现，他们的预后与其年龄无明显关系，但年龄偏大的患者其预后略差。这一研究结果获得了国外学者的认同。③非小细胞肺癌的临床分期：我国的一些学者通过调查发现，非小细胞肺癌患者病情的分期越早，其进行近距离放射治疗的预后就越好。王静波等人[20]对167例进行近距离放射治疗的非小细胞肺癌患者的病历资料进行分析后发现，非小细胞肺癌的临床分期是影响患者进行近距离放射治疗预后的独立因素。④非小细胞肺癌的病理类型：葛琴[21]和王绿化等人[22]的研究发现，非小细胞肺癌的病理类型是影响患者进行近距离放射治疗预后的独立因素。其中，属于鳞状细胞癌的非小细胞肺癌患者其进行近距离放射治疗的预后要明显优于属于非鳞状细胞癌的非小细胞肺癌患者。⑤进行近距离放射治疗时的放射剂量：Ramalingam等人[23]的研究发现，进行近距离放射治疗时放射剂量＜65Gy的非小细胞肺癌患者其预后明显优于进行近距离放射治疗时放射剂量＞65Gy的非小细胞肺癌患者，这种情况在早期非小细胞肺癌患者中表现的最为明显。穆向魁等人[24]的研究发现，非小细胞肺癌患者在进行近距离放射治疗时，其接受的放射剂量若在60Gy以内，其癌灶周围的正常细胞受到损伤的几率仅为35.1%。而当非小细胞肺癌患者进行近距离放射治疗时的放射剂量提高到80Gy时，这个数值则上升为62.3%。⑥患者治疗前的KPS评分：KPS评分是一种用来评价患者身体素质的指标。一般来说，患者KPS的评分越高，说明其身体素质越好。顾立彦等人[25]的调查结果显示，患者治疗前的KPS评分是影响其进行近距离放射治疗预后的独立因素。⑦患者在进行近距离放射治疗后是否进行化疗：Brennan[26]对100例进行近距离放射治疗患者的调查结果显示，他们中在进行近距离放射治疗后进行化疗的患者其5年生存率高达65%，而他们中在进行近距离放射治疗后未进行化疗的患者其5年生存率仅为33%。Brennan认为，导致这种情况出现的原因是患者在进行近距离放射治疗后若能进行化疗，不仅能有效地抑制癌灶的转移，还能杀死癌灶周围的亚临床病灶。

5 总结与展望

近距离放射疗法作为一种新兴的非小细胞肺癌治疗手段，可大大提高此病患者的生存率，改善其生存质量，而且不会对其体内的正常组织造成大的损害。因此，此疗法具有广阔的临床应用前景。

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