不同剂量帕瑞昔布对老年骨科全麻患者术后认知功能障碍的影响及机制

屈　惠　李卓敏　黄　春　卢　宇　陈　谦

(四川省人民医院城东病区麻醉科，四川　成都　610110)



不同剂量帕瑞昔布对老年骨科全麻患者术后认知功能障碍的影响及机制

屈惠李卓敏1黄春卢宇陈谦

(四川省人民医院城东病区麻醉科，四川成都610110)

〔摘要〕目的分析不同剂量帕瑞昔布对老年骨科全麻患者术后认知功能障碍(POCD)的影响及机制。方法择期全麻手术的老年患178例，美国麻醉师学会(ASA)Ⅰ~Ⅱ级，随机分为对照组(0.9% NaCl 5 ml注射)46例，帕瑞昔布低剂量组42例，中剂量47例，高剂量43例。结果手术前，各组神经特异性烯醇化酶(NSE)、髓磷脂碱性蛋白(MBP)、硫化氢(H2S)、S100B、基质金属蛋白酶(MMP)-3、MMP-9和简易智力状态检查(MMSE)评分无显著差异(P>0.05)。手术后，各组NSE、MBP、H2S、S100B、MMP-3和MMP-9均明显增高(P<0.05)，MMSE评分明显降低(P<0.05)。与对照组比，帕瑞昔布各剂量组NSE、MBP、H2S、S100B 、MMP-3和MMP-9均明显降低，MMSE评分明显升高(P<0.05)，且所有指标的变化趋势与剂量呈依赖性关系(P<0.05)。结论帕瑞昔布可剂量依赖性地改善老年患者骨科POCD，老年患者骨科POCD表现为神经功能相关指标、MMP-3和MMP-9水平增高，帕瑞昔布可间接降低神经功能相关指标、MMP-3和MMP-9水平，但直接证据仍需进一步试验证明。

〔关键词〕帕瑞昔布；骨科全麻；认知功能；神经功能；基质金属蛋白酶

1奥斯迪康骨医院麻醉科

第一作者：屈惠(1976-)，女，主治医师，主要从事麻醉学研究。

与青年比，行全身麻醉的老年患者术后常出现较多的并发症，其中中枢神经系统的并发症发生较高，集中体现在术后认知功能障碍(POCD)。帕瑞昔布是一种注射用选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂，早期的研究认为帕瑞昔布在减少全麻躁动和协助镇痛方面具有明显的效果〔1~3〕，近些年有少量文献报道帕瑞昔布有助于改善患者术后早期认知功能〔4，5〕，但相关机制尚不明确。神经特异性烯醇化酶(NSE)、髓磷脂碱性蛋白(MBP)、硫化氢(H2S)及S100B蛋白等神经功能指标及基质金属蛋白酶(MMPs)等与认知功能密切相关，本课题考察帕瑞昔布对老年患者骨科POCD的影响及机制。

1资料与方法

1.1一般资料经院内伦理委员会同意，2011年8月至2015年2月在我院外科行择期全麻手术的老年患者178例，美国麻醉师协会(ASA)Ⅰ~Ⅱ级，随机分为对照组46例，帕瑞昔布低剂量组42例，中剂量47例，高剂量43例，4组一般情况见表1。排除存在严重心、脑、肝、肾等重要脏器功能不全者；活动性消化道溃疡或胃肠道出血；严重肝功能损伤、凝血功能障碍。

表1　4组一般情况比较

1.2手术及给药所有受试者术前常规禁食过夜，禁水4 h，术前5 min肌注盐酸戊乙奎醚，进入手术室开放静脉通路，局麻下行桡动脉穿刺置管，持续监测血压、心率、血氧饱和度和心电图等，给予乳酸钠林格液补充术前禁水的液体缺失。0.1 mg/kg咪安定、0.4 μg/kg舒芬太尼、1.0 mg/kg丙泊酚和0.15 mg/kg顺苯磺酸阿曲库铵联合行麻醉诱导，面罩加压输氧，气管插管行机械通气，潮气量8 ml/kg，频率12次/min，微量泵输注丙泊酚+舒芬太尼+顺阿曲库麻醉维持，手术开始，Narcotrend指数维持D2至少20 min，各组给药，对照组5 ml 0.9%氯化钠注射液，帕瑞昔布低剂量组10 mg，帕瑞昔布中剂量20 mg，帕瑞昔布高剂量40 mg，均溶解于5 ml 0.9%氯化钠注射液中注射。

1.3指标检测术前及术后3 h评估简易智力状态检查(MMSE)神经功能指标，取清晨空腹血5.0 ml，以酶联免疫法检测神经功能相关指标包括NSE、MBP、H2S及S100B蛋白。MMP-3、MMP-9采用定量夹心酶免疫分析技术测定。

1.4统计学方法采用SPSS13.0统计软件进行方差分析，χ2和t检验。

2结果

2.14组手术前后MMP和MMSE评分比较手术前，各组MMP-3、MMP-9和MMSE评分无显著差异(P>0.05)。手术后，各组MMP-3和MMP-9均明显增高，MMSE评分明显降低(P<0.05)，与对照组比，帕瑞昔布各剂量组的MMP-3和MMP-9均明显降低，MMSE评分明显增高(P<0.05)。帕瑞昔布组的MMP-3和MMP-9降低和MMSE评分增高呈剂量依赖性关系(P<0.05)，见表2。

2.24组血清神经功能指标比较见表3。手术前，各组NSE、MBP、H2S和S100B无显著差异(P>0.05)。手术后，各组NSE、MBP、H2S和S100B均明显增高(P<0.05)，与对照组比，帕瑞昔布各剂量组的NSE、MBP、H2S和S100B均明显降低，帕瑞昔布组的NSE、MBP、H2S和S100B 降低呈剂量依赖性(P<0.05)。

表2　4组手术前后MMP和MMSE评分比较

与对照组比较：1)P<0.05；与帕瑞昔布低剂量组比较：2)P<0.05；与帕瑞昔布中剂量组比较：3)P<0.05，下表同

表3　4组血清神经功能指标比较±s)

3讨论

神经功能相关指标中的NSE、MBP、H2S和S100B蛋白是对神经受损反应敏感度较高的指标，在多种神经相关疾病中呈现异常升高，如精神分裂症。全麻手术过程中麻醉镇痛影响神经系统功能，临床可表现认知功能障碍，老年人机体功能低下，容易受到不良干预，POCD事件风险也增高。本课题结果提示术后患者神经系统受损，认知功能障碍，与文献结果一致〔6~9〕。随着认知障碍程度的加重，MMSE评分明显降低，神经功能相关指标、MMP-3和MMP-9明显升高，MMPs的增高与炎症因子水平增高有关，离体试验〔5〕显示，MMP-2阳性星形胶质细胞经肿瘤坏死因子(TNF)-α干预后可合成MMP-9，MMP-9过度激活对大脑功能产生负面影响，在体试验〔6〕也显示TNF-α通过增强白细胞-内皮细胞之间的作用，促进血管内皮细胞分泌MMPs，而增高的MMPs可加重脑水肿程度。但业内对全麻老年患者术后血清神经功能指标的变化也有较多争议，他们认为血清神经功能指标的变化为生理性波动，而并未达到病理改变，另外认知功能的评估本身也带有主观性，且与被试的受教育程度相关〔10，11〕。采用MMSE评分评估全麻老年患者术后认知存在误差，而且个体对刺激的反应也可能有差异，如智力水平较低的个体反馈的认知障碍程度可能无法像智力水平较高的个体一致，但现有大量研究〔12〕也显示了神经功能相关指标与认知功能存在负向预测作用，如COX-2可超过术前3倍水平，术后重度认知障碍者的MMP-9近术前水平的1.5倍，术后认知障碍者的外周炎症因子如白细胞介素(IL)-1β、IL-6水平不仅增高而且延续时间更长。

但目前尚无较多证据证明帕瑞昔布具有直接降低神经功能相关指标、MMP-3和MMP-9，如帕瑞昔布可能通过抑制炎症反应及炎症介质表达，发挥显著的神经保护作用；抑制Beclin1表达，促进神经功能恢复，发挥神经保护作用，降低神经功能相关指标；帕瑞昔布可减弱TNF-α表达，抑制炎症级联放大，进而减少MMPs表达〔12，13〕。

帕瑞昔布作为选择性诱生型COX-2抑制剂，临床主要用于镇痛和抗感染，本课题显示，帕瑞昔布不仅有改善全麻老人术后认知功能，而且这种效应呈剂量依赖关系。帕瑞昔布改善术后认知功能除了降低神经功能相关指标、MMP-3和MMP-9水平，可能机制还有以下几方面〔13~15〕：①手术过程的疼痛刺激可使体内炎性介质，如TNF-α、IL-1β明显增高，老年人与年轻人的大脑比较，在短暂的外周炎性刺激后，衰老大脑表现出持续时间更长的炎性反应，高浓度的炎性细胞因子可使神经系统的COX-2水平显著提高，COX-2通过一氧化氮(NO)调节通路在脑内形成氧自由基，氧自由基参与炎症脑损伤和细胞脑损伤，影响神经系统功能，帕瑞昔布可显著降低全麻手术的炎性因子和COX-2水平，改善COX-2对神经功能影响；②老年患者POCD与谷氨酸水平增高有关，因颅内过量谷氨酸可对中枢神经系统产生兴奋性神经毒性作用，机制在于脑缺血、缺氧和再灌注损伤等所引起谷氨酸大量聚集而激活突触后膜兴奋性氨基酸(EAA)受体，促使细胞外Na+、Ca2+大量内流，造成神经细胞急性渗透性损害和迟发性神经元坏死。帕瑞昔布可通过抑制谷氨酸表达，抑制氧自由基的产生，保护脑组织对抗氧化应激的损伤，起到神经保护作用；③帕瑞昔布在围术期应用可明显减轻患者疼痛，减少麻醉性镇痛药用量，即使不降低麻醉药的用量，也可减少术中呼吸抑制次数，降低麻醉风险，间接性地保护脑神经，降低术后认知功能障碍程度。

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〔2014-11-21修回〕

(编辑苑云杰)

The effect of different doses of parecoxib on postoperative cognitive dysfunction of the elderly patients underwent orthopedic operation and its mechanism

QU Hui, LI Zhuo-Min, HUANG Chun,etal.

Department of Anaesthesiology in Chengdong District of Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610110, Sichuan, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate and analyze the effect of different doses of parecoxib on postoperative cognitive dysfunction of the elderly patients underwent orthopedic operation.Methods178 elderly patients underwent orthopedic operation were randomly divided into 4 groups: 46 cases in the control group, 42 cases in parecoxib low dose group, 47 cases in parecoxib middle dose group, 43 cases in parecoxib high dose group.ResultsBefore surgery, neuron-specific enolase (NSE), myelin basic protein (MBP), H2S, S100B, MMP-3, MMP-9 and MMSE score in all groups had no significant differences(P>0.05). After surgery, NSE, MBP,H2S, S100B, MMP-3 and MMP-9 in all groups had increased(P<0.05), MMSE score had decreased (P<0.05). Compared with the control group, NSE, MBP, H2S, S100B, MMP-3 and MMP-9 had decreased(P<0.05). MMSE score had significantly increased(P<0.05). And all the indicators changed in a way of dose-dependent manner.ConclusionsParecoxib can improve postoperative cognitive dysfunction of elderly patient undergo orthopedic operation. Neurological function related indicators, MMP-3 and MMP-9 have increased after orthopedic operation. Parecoxib can indirectly decrease neurological function related indicators, MMP-3 and MMP-9, but directly decrease function needs further evidence.

【Key words】Parecoxib; Orthopedic operation; Cognitive function; Neurological function; MMP

基金项目：国家自然科学基金委员会医学科学部项目(No.61401258)

〔中图分类号〕R749.1；R614

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)03-0663-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.067