器械调节自主神经治疗心力衰竭的研究进展

周迪肯 尤涛 综述 佟光明 审校

(苏州大学附属第二医院心内科，江苏 苏州 215004)



器械调节自主神经治疗心力衰竭的研究进展

周迪肯 尤涛 综述 佟光明 审校

(苏州大学附属第二医院心内科，江苏 苏州 215004)

心力衰竭的一大特点为自主神经功能失调，表现为副交感神经张力降低、交感神经兴奋性增强、压力反射受损。近年来通过器械调节自主神经功能的方法逐渐应用于心力衰竭治疗的领域中，并获得了令人欣喜的结果。现主要介绍以介入或器械调节自主神经活动从而改善心力衰竭患者预后的相关手段，包括脊髓神经电刺激、迷走神经刺激、颈动脉窦压力感受器刺激治疗和肾去交感神经术。

自主神经系统；心力衰竭；器械治疗

心力衰竭病死率居高不下，患病率更是节节攀升，交感神经兴奋性增强、副交感神经张力降低是该病的特点之一；然而，单纯的药物治疗缺乏突破性的进展，于是有研究人员开发了新型器械装置，通过调节交感神经与副交感神经的平衡达到治疗心力衰竭的目的。

1 脊髓神经电刺激

1.1 技术简介

脊髓神经电刺激(spinal cord nerve stimulation,SCS)目前已开始应用于慢性疼痛、周围血管疾病和顽固性心绞痛。 这是一种在X射线透视下植入一侧腹壁皮下的脉冲发生装置，刺激电极经脊柱正中旁线的皮肤进入，电极高度在脊髓T2～T4节段，以50 Hz的刺激频率、200 μs的脉宽、90%的刺激阈值强度、每天3次、每次2 h的方式进行治疗。

1.2 临床前期研究

在由缺血诱导的犬心力衰竭模型中，SCS能减少短暂心肌缺血后室性心律失常的发生率[1]。另一项以犬作为心力衰竭模型的研究很好地展示了SCS对心脏的保护作用，心力衰竭模型被随机分成4组：SCS组、药物治疗组、SCS联合药物治疗组、空白对照组。结果显示，接受SCS治疗的模型的肾上腺素和脑利钠肽水平下降显著，缺血性室性心律失常的发生减少。SCS使犬的左室射血分数(LVEF)获得极大的提升(从17%升至52%)。单纯接受SCS治疗和SCS联合药物治疗的两个小组较单纯药物治疗组获益更多，提示SCS有独特机制用以改善心力衰竭的预后[2]。还有研究者在猪心力衰竭模型上使用SCS，数据显示，LVEF和左心室压力增高率(dp/dt)均得到了改善，心肌耗氧降低，去甲肾上腺素的水平未见增加[3]。这一系列动物试验结果为人体试验提供了有力的支持。

1.3 临床试验

SCS-HEART研究旨在评估SCS的安全性和有效性，该研究共纳入22例心力衰竭患者，17例接受SCS治疗，这17例心力衰竭患者LVEF稳定在20%～35%，心功能Ⅲ级(NYHA分级)，接受了最佳的药物治疗并且已植入植入型心律转复除颤器(ICD)。目前该试验已获得6个月后的随访数据：所有患者未出现严重并发症或死亡，无因器械相互作用导致SCS或ICD失效；SCS治疗组患者的NYHA 分级、明尼苏达心力衰竭问卷评分、最大摄氧量(VO2max)、LVEF、左室收缩末期容积(LVESV)均得到改善，但前脑钠肽(NT-proBNP)水平的改变在SCS组无明显统计学差异。这一研究初步地证实了SCS能够安全并有效地改善心功能及心室重构[4]。

DEFEAT-HF是目前为止规模最大的随机临床试验，该研究共入选88例心力衰竭患者，其中66例植入了SCS装置，而结果令人遗憾：在这项研究中，6个月后SCS组和对照组在LVESV指数、VO2max、NT-proBNP之间无显著统计学差异，但DEFEAT-HF研究证实SCS是安全的，尚未观察到重大不良反应[5]。目前研究表明，SCS对心力衰竭患者来说安全可靠，未来可能成为治疗心力衰竭的新方法。

2 迷走神经刺激

2.1 技术简介

迷走神经刺激(vagus nerve stimulation,VNS)已在临床治疗难治性癫痫和抑郁症上进行了多年的实践。学者们最近在探索刺激颈右侧迷走神经治疗心力衰竭的方案，通过手术的方法对颈动脉分叉以下的迷走神经予以袖带状电极包裹，发放电刺激后使心率降低10%作为电极放置的最佳位点。为防止过度的心动过缓，该设备的另一引线延伸至右室，末端为感应电极，心率过低时该设备则停止刺激迷走神经，脉冲发生器置于右锁骨侧皮下区域的囊袋中。

2.2 临床前期研究

心力衰竭的发生和发展与迷走神经活性降低相关，因此VNS是纠正心力衰竭的一个非常有前景的方法。Li等[6]发现，VNS组较对照组能显著提高老鼠的存活率(86% vs 50%,P=0.008)。有研究表明，在狗心力衰竭模型中植入迷走神经刺激装置，结果显示，迷走神经刺激组的LVESV、LVEF较对照组均得到了有统计学意义的改善，左室舒张末期容积无明显增加，平均心率和最大心率也比对照组有明显下降，故VNS的效应很可能与心率的控制相关[7]。在另一组狗心力衰竭的模型中，服用琥珀酸美托洛尔联合VNS组与单纯服用琥珀酸美托洛尔组相比，LVESV显著降低，LVEF显著升高，这项研究提示VNS通过一条不同于β受体阻滞剂的途径改善患者的心功能[8]。这一系列研究提示VNS用于心力衰竭治疗是有效的。

2.3 临床试验

CardioFit for the Treatment of Heart Failure是一个多中心临床试验，入选32例NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级，LVEF≤35%的患者，该项实验的结果认为VNS是安全、可耐受的，能改善患者的生活质量和左室收缩功能[9]；但在2014年欧洲心脏病学年会上，另外两项临床实验公布的结果互相矛盾：NECTAR-HF研究入选96例患者，评估右侧VNS的疗效，数据分析显示，VNS未能改善心功能和心脏重构，但它证实VNS是安全的，能够改善生活质量[10]。ANTHEM-HF研究入选了60例患者，并对左侧(n=31)和右侧(n=29)VNS分别进行评估，其结果显示，6个月内无论是左侧还是右侧VNS均能显著提高LVEF，降低LVESV[11]。引发不同结论的一种可能是：两项研究中使用的刺激装置包裹在不同类型的颈迷走神经纤维上，而颈迷走神经总是包含交感神经的一小部分[12]，刺激颈迷走神经实际上是刺激迷走交感神经干，这是否降低颈部VNS的获益仍有待商榷。未来对此种器械治疗心力衰竭的长期疗效和安全性需作更多的研究评估。

3 颈动脉窦压力感受器刺激治疗

3.1 技术简介

颈动脉窦压力感受器刺激治疗(baroreceptor activation therapy，BAT)已在顽固性高血压患者中进行了疗效检验，在心力衰竭患者中也开展了相关研究。以CVRx公司的Barostim neo装置为例，术者在颈动脉分叉的体表投影处做一横向切口，分离出颈动脉时需避免动脉外膜的损伤，电极在窦部多个位置释放电刺激以获得BAT最佳灵敏度的放置部位，灵敏度则是通过增加迷走神经兴奋性后血压或心率的变化滴定。最后建立皮下隧道，电极导线经隧道与脉冲发生器相连，脉冲发生器则置于锁骨下胸壁囊袋中。

3.2 临床前期研究

动脉血压升高时，压力感受器传入冲动增加，冲动传递到延髓，继而使迷走神经张力增加，交感神经张力减弱。BAT就是通过激发上述神经调节途径用于心力衰竭的治疗。在快速起搏建立的犬的心力衰竭模型中，治疗组的血浆去甲肾上腺素质量浓度较对照组明显降低[(401.9±151.5)pg/mL vs (1 121.9±389.1)pg/mL，P<0.05]，且BAT延长了心力衰竭犬的生存寿命[(68.1±7.4)d vs (37.3±3.2)d，P<0.01][13]。Sabbah等[14]发现BAT这一措施使犬心力衰竭模型的LVEF得到提升[(4.0%±2.4%) vs(-2.8%±1.0%)，P<0.05]，LVESV减低[(-2.5 ±2.7)mL vs (6.7±2.9)mL，P<0.05]。在微栓塞冠状动脉模拟心力衰竭的犬模型中，学者们通过持续电刺激诱发室性心律失常，一半数量(7/14)的动物接受了BAT，3个月后BAT组有3只犬被诱导成持续性室性心动过速，6个月后BAT组仅有2只犬被诱导出室性心律失常，该项研究还提示BAT能增加心力衰竭犬模型的致死性室性心律失常的触发阈值[15]。

3.3 临床试验

最近的一个单中心、开放式、单组临床试验，纳入11例LVEF<40%、NYHA Ⅲ级并接受最理想的药物治疗的心力衰竭患者，在接受6个月BAT后发现其能提高压力反射敏感性和LVEF，改善NYHA心功能分级、运动耐量，显著降低心肌交感神经活性[16]。更大规模的临床试验正在进行中：XR-1 Randomized Heart Failure纳入146例患者，主要观察BAT的安全性和对心功能改善的效果，该项试验已获得初步结果，无主要神经心血管事件的比例为97.2%，6分钟步行试验、明尼苏达心力衰竭问卷评分、NYHA心功能分级均得到改善[17];HOPE4HF试验是一项关于BAT对射血分数保留性心力衰竭治疗效果及安全性的评估。BAT是一种全新的治疗心力衰竭的手段，在动物实验和人体实验中都证明其对心功能有一定的改善作用，具有广泛的临床应用前景，目前已获得部分喜人的结果，但其长期有效性和安全性需更进一步地证实。

4 肾去交感神经术

4.1 技术简介

肾去交感神经术 (renal sympathetic denervation，RSDN)已应用于顽固性高血压的治疗。除了控制血压，有证据显示RSDN有益于以交感神经功能亢进为特点的其他疾病，其中就包括心力衰竭。术者在X射线透视下将射频消融电极导管经股动脉置入，到达肾动脉远端后，以5 mm的间隔由远到近螺旋消融，输送的射频能量约8 W(常规的射频导管消融术射频能量>30 W)，每个位点消融时间约2 min，共对6～8个位点进行消融。

4.2 临床前期研究

一部分动物心力衰竭模型实验证明了RSDN的有效性。Nozawa等[18]观察了RSDN对心肌梗死后心力衰竭鼠模型的长期作用，他们认为RSDN能减少心室充盈压力，增加LVEF，推测这很有可能和钠的排泄有关。Souza等[19]发现，对鼠心力衰竭模型行RSDN后，手术组的尿钠排泄较对照组明显增多，其数值与假冠状动脉结扎组老鼠的尿钠排泄相近，从而推测肾脏交感神经激活导致的钠潴留参与了心力衰竭的发展。在快速起搏诱导心力衰竭的兔模型中，RSDN能避免肾脏的血流减少，减少肾血管阻力，抑制血管紧张素Ⅱ1型受体在肾皮质血管上过度表达[20]。通过消融传出神经，RSDN组降低47%的去甲肾上腺素肾分泌量[21]，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性[22]。一系列动物实验的结果提示RSDN在治疗心力衰竭上有其独特的一面。

4.3 临床试验

(REACH)-Pilot trial是第一项评估心力衰竭患者RSDN安全性的试验，入选7例慢性射血分数减低的心力衰竭患者，连续随访6个月。学者们发现RSDN可改善心力衰竭患者的症状和运动耐量，未发现低血压或晕厥事件，肾功能亦未出现恶化[23]。令人鼓舞的结果使更大规模的随机试验陆续开始。然而，最近的一项前瞻性、随机、双盲研究SYMPLICITY HTN-3显示，RSDN对顽固性高血压患者无任何好处[24]。为了进一步评估RSDN的有效性，几个更大的试验正在进行中：RDT-PEF研究主要观察心力衰竭患者的症状和运动耐量的改善、心力衰竭标志物、心脏超声结果的变化；RESPECT-HF研究主要观察左房容积指数和左室质量指数在心脏磁共振中的变化；DIASTOLE研究主要观察舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值和不良事件的发生率。这些研究将会提供更多的循证医学证据，了解RSDN治疗的远期预后和安全性。

5 结语

心力衰竭有着非常高的发病率和病死率，至今仍是医疗界的一大难题。尽管在以药物和器械为基础的治疗上取得了巨大进步，人们仍在探索新型的治疗方法。通过器械装置来干预患者自主神经的手段意义非凡，但是否能推广，还有待更大规模的随机试验来进一步验证。

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Progress of Device-based Autonomic Modulation in Heart Failure

ZHOU Diken,YOU Tao,TONG Guangming

(DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215004,Jiangsu,China)

A major characteristic of heart failure is autonomic imbalance with increased sympathetic activity，decreased vagal activity and impaired baroreflex.Growing interest has been paid on device-based therapies,which have exhibited favorable therapeutic potential in heart failure.In this review，we will discuss some of the device-based autonomic modulation therapies in the management of heart failure，including spinal cord nerve stimulation,vagal nerve stimulation,baroreceptor activation therapy and renal sympathetic denervation.

Autonomic nervous system;Heart failure;Device-based treatment

周迪肯(1990—)，硕士，主要从事心脏电生理与心律失常研究。Email：zhoudicken@foxmail.com

佟光明，主任医师，博士，主要从事心脏电生理与心律失常研究。Email：tgm1@sina.com

R541.6+1

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.020

2016-05-18