氧化三甲胺与心血管病研究进展

林运灵 综述

(1.福建医科大学附属协和医院心内科，福建 福州 350001)



氧化三甲胺与心血管病研究进展

林运灵 综述

(1.福建医科大学附属协和医院心内科，福建 福州 350001)

肠道代谢产物氧化三甲胺与心血管病的关系在近年来受到研究人员的重视。氧化三甲胺促进动脉粥样硬化的发生发展，血浆氧化三甲胺水平在缺血性心脏病、心力衰竭患者中明显升高，对心血管病患者发生不良事件有预测价值。现就当前对氧化三甲胺与心血管病关系的相关研究进行综述。

氧化三甲胺；肠道菌群；动脉粥样硬化；心血管病

心血管病是中国居民死亡的首位原因，占居民疾病死亡构成>40%；中国心血管病患病率及病死率仍处于上升阶段，造成沉重的社会负担，心血管病已成为中国重大的公共卫生问题，加强心血管病的控制已刻不容缓[1]。传统的心血管病危险因素包括：高血压、血脂异常、吸烟、肥胖、糖尿病、不合理膳食等[1]。英美国家的经验显示，加强危险因素的控制，减少危险因素的暴露，能够显著降低心血管病发生率和病死率[2]。作为抗动脉粥样硬化的基石，他汀类药物能够显著降低人群的心血管事件风险，但仍有相当比例的患者在强化他汀类药物治疗之后血脂仍然不达标，仍导致残余较高的不良事件风险[3]。因此，在控制传统危险因素的同时，需要进一步探索新的致病因素。作为人体最大的细菌库，肠道菌群及其代谢产物在近年来引起研究者的广泛关注。肠道菌群的代谢产物氧化三甲胺(trimetlylamine oxide,TMAO)可能促进动脉粥样硬化的发生、发展，增强血小板聚集诱发血栓形成，成为心血管疾病的又一重要危险因素。现就TMAO与心血管病的关系进行综述。

1 TMAO简介

富含胆碱或三甲胺的食物(蛋、牛奶、肝脏、红肉、家禽、贝壳类等)经过胃进入肠道后，在肠道微生物三甲胺酶的作用下生成代谢产物偏苯三酸酐(trimellitic anhydride,TMA)，TMA迅速入血进入肝脏，在黄素单氧化酶3或其他黄素氧化酶的作用下生成TMAO[4]，最终通过肾脏清除。血浆TMAO水平与膳食胆碱摄入量、肠道微生物的活性及肝脏黄素氧化酶的活性有关，与基因关系不大[5]。研究结果显示，增加乳类、蛋类等食物的摄入会导致血浆TMAO水平的升高[5]。2013年，Tang等[6]在临床研究中证实，在摄入含有胆碱或磷脂酰胆碱的食物后，血浆及尿液中的TMAO水平逐渐升高；而在预先服用甲硝唑、环丙沙星1周的实验对象中，未能检测到其血浆及尿液的TMAO。

2 TMAO与动脉粥样硬化

2011年，来自美国克里夫兰的研究人员通过队列研究发现，3种食物代谢产物在心血管病患者中的血浆质量浓度明显升高，分别为胆碱、甜菜碱及TMAO；研究人员发现，TMAO可促进小鼠动脉粥样斑块的形成[4]。富含胆碱、肉碱的食物，可在肠道微生物的作用下生成TMAO，促进动脉粥样硬化的发展[7]。血浆TMAO水平与小鼠动脉粥样斑块负荷成正相关，斑块的形成与血脂及血糖水平无关[4]。TMAO促进动脉粥样硬化的机制：(1)TMAO可显著上调巨噬细胞表面清道夫受体的数量，促进泡沫细胞的形成[4]；(2)TMAO干扰胆固醇从肝外器官、组织逆向转运入肝脏，从而影响胆固醇及脂蛋白的代谢；(3)改变胆汁酸池的大小及其构成；(4)改变肠道、动脉壁、肝脏等多脏器的胆固醇代谢通路[7]。

在动脉粥样硬化斑块破裂的基础上，血小板黏附、聚集，继发血栓形成造成血管堵塞，引发心肌梗死、脑梗死等心血管事件。血小板的黏附与聚集在心血管事件发生的过程中起关键作用。2016年，Zhu等[8]在体外实验中证实，TMAO促进血小板与胶原、腺苷二磷酸等诱导剂的结合；其机制与促进细胞内钙离子释放有关；在体实验结果显示，TMAO加速损伤颈动脉内膜血栓形成。关于TMAO与动脉粥样斑块的相关性，也有研究做出不同的回答，Srinivasa等[9]以艾滋病病毒感染者及健康人为研究对象，利用冠状动脉CT评估冠状动脉斑块负荷，同时测定研究对象TMA及TMAO水平，研究结果提示，TMA而非TMAO与冠状动脉斑块负荷相关。因此，关于TMAO与动脉粥样硬化斑块的关系需要在更大范围的人群、更细化的指标上进一步分析。

3 TMAO与冠心病

Stubbs等[10]的临床研究结果证实，血浆TMAO水平与冠心病患者的冠状动脉斑块负荷显著相关。Tang等[6]对4 007例冠状动脉造影的患者进行为期3年的随访，随访结果显示，在排除传统心血管危险因素及肾功能之后，高血浆TMAO质量浓度与3年后的终点事件(死亡、心肌梗死、脑卒中)显著相关；与低TMAO水平(血浆TMAO质量浓度<2.43 μmol/L)组患者相比，高TMAO水平(血浆TMAO质量浓度>6.18 μmol/L)组3年心血管事件发生风险明显增加(OR2.54，95%CI1.96～3.28，P<0.001)。Mente等[11]在加拿大开展的多种族研究也取得了类似的结果，血浆TMAO对心血管事件有预测价值(OR3.17，95%CI1.05～9.51，P=0.02)。

4 TMAO与心力衰竭

系统性的慢性炎症反应为心力衰竭的重要病理生理学机制之一，但抗炎治疗却在临床实践中屡屡受挫，单一成分的炎症调节因子并非治疗的可行目标，炎症与心力衰竭的关系仍需进一步探索[12]。肠道功能失调及菌群代谢紊乱可能参与心力衰竭的发生、发展。心力衰竭患者胃肠道充血或低灌注，肠道黏膜缺血缺氧，屏障功能受损，从而发生肠道细菌移位和肠源性内毒素血症，从而激活机体炎性介质的释放及炎症级联反应，造成心肌细胞损害，引起心力衰竭加重。Tang等[13]对720例慢性心力衰竭患者进行了5年的随访，研究结果显示，TMAO质量浓度是一个独立于传统心力衰竭标志物、肾功能的预测因子。随着TMAO基线质量浓度的升高，心力衰竭患者的5年病死率明显升高；该研究揭示了TMAO水平升高与慢性心力衰竭患者的不良预后的联系。挪威学者发现[14]，TMAO水平与心力衰竭患者的心功能水平相关，纽约心功能Ⅳ级患者血浆TMAO水平最高。对于急性心力衰竭患者，TMAO水平可以预测患者院内死亡风险[15]。

5 针对TMAO的干预

如前所述，TMAO生成主要与膳食、肠道微生物及肝脏黄素氧化酶的活性有关，因此，其干预措施也主要从这三方面入手。

通过减少饮食中胆碱、磷脂酰胆碱、左旋肉碱的摄入，可能抑制TMAO的生成。由于胆碱、磷脂酰胆碱或左旋肉碱均参与人体正常的生理过程，因此，完全杜绝这类食物的摄入并不可行。有研究显示，增加蔬菜或粗粮摄入可以降低血浆TMAO水平[16-17]；与杂食者相比，素食者血浆TMAO水平更低。地中海饮食以蔬菜、水果、豆类、鱼类为主，肉、奶制品少；大量研究结果显示，长期坚持地中海饮食可显著减少远期心血管事件的发生[18]。地中海饮食是否可减少TMAO的形成，目前还没有研究对此做出回答。

Wang等[16]的研究结果显示，给予胆碱类似物3,3-dimethyl-1-butanol (DMB)治疗后，可以抑制TMAO的前体物质TMA的生成，降低小鼠TMAO的水平；DMB能够抑制小鼠血管内膜泡沫细胞的形成，抑制动脉粥样斑块的形成，DMB并不影响实验动物胆固醇的水平。来自中国药科大学的研究结果显示，中药绞股蓝可降低大鼠TMAO[19]。此外，既往有动物研究结果表明，口服吸附剂可清除与肠道微生物相关的尿毒症毒素[20]，因此，利用口服吸附剂可能可以减少肠道TMA，但需要进一步的研究验证。通过药物抑制黄素氧化酶或更有诊断性的抑制黄素氧化酶3可以减少TMAO的生成，但需考虑上述氧化酶被抑制后可能产生其他的不良反应如臭鱼症，因此仍有待进一步的研究。

口服抗生素可显著抑制肠道微生物的活性[7]，从而降低血浆TMAO的水平，但很显然，对于没有使用抗生素指征的人群，不宜长期使用抗生素。益生菌或益生元可能可以调节肠道菌群的构成，从而影响TMAO水平，但从人群研究来看，额外添加益生菌并不能显著影响血浆TMAO水平[21-22]。

6 总结及展望

作为机体最大的微生物聚集地，肠道参与机体的全身代谢。肠道微生物的代谢产物TMAO参与了心血管病的发生发展过程，已成为当前心血管病领域的一个新的热点。在传统的心血管病危险因素之外，血浆TMAO水平不仅可作为远期心血管事件预警信号，其本身可能直接增加心肌梗死、脑卒中、死亡的风险。肠道微生物及其代谢物可能成为未来心血管研究的一个新的窗口。然而，肠道微生物及其代谢物与心血管病的因果关系仍不清楚，需要进一步的探索。

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Advance in Trimetlylamine Oxide and Cardiovascular Disease

LIN Yunling

(DepartmentofCardiology，FujianMedicalUniversityUnionHospital,Fuzhou350001,Fujian，China)

Trimethylamine N-oxide (TMAO)，which is derived from gut microbiota metabolites of specific dietary nutrients，has emerged a key contributor in the development of cardiovascular disease in recent years.It has been shown that TMAO promotes atherosclerotic lesion development and progression.It is reported that elevated TMAO levels are reported to be strongly linked to the poor outcomes in patients with ischemic heart disease and heart failure.This article is to reviews the current understanding regarding the role of TMAO in the cardiovascular disease.

Trimetlylamine oxide;Gut microbiota;Atherosclerosis;Cardiovascular disease

林运灵(1982—)，主治医师，博士，主要从事冠心病、心力衰竭研究。Email:yunlinglin@126.com

R54

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.008

2016-04-12