血管扩张剂治疗急性心力衰竭临床研究进展

王斯佳 综述 王国干 审校

(中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院心力衰竭病房，北京 100037)



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血管扩张剂治疗急性心力衰竭临床研究进展

王斯佳 综述 王国干 审校

(中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院心力衰竭病房，北京 100037)

急性心力衰竭(AHF)患者预后差，可减轻AHF患者心脏前后负荷并改善症状的血管扩张剂是主要治疗方法。硝酸酯和钠尿肽类药物临床应用广泛，血管紧张素转换酶抑制剂可改善预后，但研究证据不充足。尼可地尔可改善AHF患者症状和预后，但缺乏Ⅲ期临床试验。正在进行Ⅲ期临床试验的新型血管扩张剂ularitide、serelaxin及clevidipine可明显改善患者症状或预后。此外，AHF早期起始血管扩张治疗也可使患者获益。现综述血管扩张剂治疗AHF的临床研究进展。

急性心力衰竭；血管扩张剂；治疗；临床研究

随着越来越多的心血管疾病得到治疗，心力衰竭可能成为所有存活的心血管疾病患者的终末状态，而急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)将越来越多发。美国每年超过100万患者因AHF住院，AHF是年龄>65岁的患者群中最常见的住院原因[1]。AHF患者预后差，院内病死率为3.8%～9.4%，而出院后3个月AHF患者的病死率和再住院率分别是14%和25%[2]。

既往血流动力学研究显示基础收缩压和舒张压储备量降低的患者，其左室充盈压急性升高和系统血管抵抗增加，推测正是这类急速恶化的循环事件导致患者发生急性肺水肿。目前静脉应用血管扩张剂治疗AHF患者十分广泛，主要包括硝酸酯类药物、硝普钠和脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)。当患者动脉收缩压>90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)时，欧洲心脏组织将静脉用血管扩张剂作为治疗AHF患者的Ⅱa类(证据等级B)[3]。美国心血管协会将以上三种血管扩张剂类药物作为Ⅱb类推荐治疗AHF患者(证据等级A)[4]。然而证实血管扩张剂治疗AHF可改善生存的证据仍不充足，现回顾近5年的相关临床研究文献，综述如下。

1 硝酸酯类药物

硝酸酯类药物在体内释放一氧化氮，增加细胞内环鸟苷酸质量浓度，抑制Ca2+内流，细胞内Ca2+质量浓度降低因而血管平滑肌舒张[5]。硝酸酯类药物作为血管扩张剂在临床上被广泛应用于治疗AHF，其使用频率仅次于利尿剂。值得注意的是，血管扩张剂的应用分布呈现地区性差异，北美国家的应用率较其他国家更低。主要是因为静脉硝酸酯类药物的临床应用证据并不充足，现有证据多来源于小样本量或单中心临床试验。目前为止，可以证明硝酸酯类药物治疗AHF有效并安全的随机对照试验较少。一项纳入128例AHF患者的研究显示高剂量硝酸酯类药物治疗组(中位剂量82.4 mg)与标准治疗组(中位剂量20 mg)相比，可快速降低BNP水平和ICU住院率[6]。为扩大样本量，晚近Cochrane library的系统综述[7]纳入了4项随机对照研究(n=634)，发现硝酸酯类药物与其他药物治疗AHF不管在改善症状还是减少终点事件方面均无明显差异。

2 钠尿肽类药物

奈西立肽(nesiritide)是一种重组BNP，作为一种新型血管扩张剂被美国心血管协会推荐用于治疗AHF，该药可扩张静脉、动脉和冠状动脉[4]。Nesiritide除了排钠利尿之外，还可以通过其扩血管作用降低心脏前后负荷并增加心排血量。为了解答对Nesiritide改善患者预后和损伤患者肾功能的质疑，Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure(ASCEND-HF)研究将7 141例研究对象随机分配到Nesiritide组和标准治疗组，然而没有发现两组之间的临床终点有明显统计学差异，同时也没有发现两组之间的肾功能恶化发生率有明显统计学差异[8]。分析认为ASCEND-HF研究中nesiritide的利好作用可能被其高剂量治疗所引发的低血压状态所抵消，因此Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure(ROSE-AHF)研究比较了低剂量nesiritide[0.005 μg/(kg·min)]治疗组(n=119)和标准治疗对照组(n=119)的72 h尿量及血清半胱氨酸蛋白抑制剂C质量浓度，但组间无明显统计学差异[9]。

卡培立肽(carperitide)是α-心房钠尿肽，通过扩张血管、排钠利尿以及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统活性来改善心力衰竭患者血流动力学状态，减轻心脏前后负荷，缓解呼吸困难，减少患者长期的死亡和再住院事件。Carperitide作为一线用药在日本被广泛应用于治疗AHF[10]。一项纳入4项随机对照研究的系统性综述共分析了220例AHF患者，发现与标准治疗组相比，carperitide治疗组可降低肺毛细血管楔压、提高心排血指数，但不能降低病死率[11]。晚近一项来自中国的多中心随机对照双盲Ⅲ期临床试验纳入477例AHF患者，重组人心钠肽(rhANP)或安慰剂静脉泵入1 h，比较两组12 h呼吸困难改善情况发现rhANP组患者多于安慰剂组(32% vs 25.4%，OR=1.382，95%CI0.863～2.212，P=0.17)，但rhANP组患者较安慰剂组患者静脉泵入1 h肺毛细血管楔压降低更明显[-(7.74±5.95) mm Hg vs -(1.82±4.47) mm Hg，P<0.001]，而两组患者3 d不良事件和肾功能损伤以及30 d全因死亡率均无明显差异[12]。

乌拉立肽(ularitide)是一种合成的尿利钠肽，从尿液中提取、肾脏分泌的一种扩张素类似物。Ularitide可增加细胞内环鸟苷酸以调节肾脏排钠排水，此外通过多种机制扩张血管、抑制肾脏重吸收钠并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。早期小样本的随机对照研究显示ularitide可明显改善AHF患者6 h血流动力学和呼吸困难症状，降低24 h体内BNP水平，降低系统血管阻力、增加心排血指数[13]。目前，证实ularitide治疗AHF疗效和安全性的大型Ⅲ期随机对照双盲试验的患者入选部分已结束(TURE-AHF;NCT01661634)，将期待研究结果的发布。

3 血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)可抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，并能抑制缓激肽的降解，可同等程度扩张静脉和动脉。ACEI可改善慢性心力衰竭或者心肌梗死后患者的血流动力学状态、功能活动能力以及生存率，是慢性心力衰竭患者的主要治疗方法，对于慢性心力衰竭急性加重的患者，在无低血压、急性肾功能衰竭或者高钾血症的情况下可以继续应用[14]。而在既往未服用ACEI类药物的AHF患者中起始ACEI类药物治疗显示安全和有效的证据尚不充足，从各国的心力衰竭注册研究来看，患者出院时ACEI类药物使用率均高于住院时[15]，已证实心力衰竭患者出院前就开始基于循证医学证据的治疗是患者出院后维持该治疗的强预测因素。因此正如指南中提示，当AHF患者血流动力学稳定后应该尽早起始ACEI类药物治疗[14,16]。

4 尼可地尔

尼可地尔为具有血管扩张作用的钾离子通道开放剂。除了开放钾离子通道扩张小动脉之外，尼可地尔还因化学结构存在硝酸酯而具有扩张静脉的功能。因此，尼可地尔可均衡地扩张动静脉(冠状动脉、肺循环、体循环)，可同时降低心脏前负荷及后负荷。目前临床上主要将尼可地尔用于治疗不稳定型心绞痛，但由于其本身的血流动力学特点，也有研究评估了尼可地尔治疗AHF的疗效和安全性。一项Ⅱ期临床试验纳入了99例肺毛细血管楔压≥18 mm Hg 的AHF患者，随着尼可地尔泵入剂量的增加，患者血流动力学状态得到不同程度的改善[17]。晚近一项随机对照临床试验显示，相比于标准治疗对照组，添加了静脉泵入尼可地尔治疗可明显改善1 h和6 h呼吸困难症状，明显改善左室充盈压(E/e’)，但不减少60 d全因死亡率或再住院率[18]。另一项观察性研究比较了静脉尼可地尔治疗组和对照组AHF患者180 d随访情况，尼可地尔组患者死亡或心力衰竭再住院事件明显低于对照组(9% vs 23.2%，P=0.006)，提示AHF急性期静脉应用尼可地尔可独立减少AHF患者死亡或心力衰竭再住院事件(HR=0.179，P<0.000 1)[19]。然而目前仍缺乏证实尼可地尔改善AHF患者临床症状和预后的Ⅲ期临床试验。

5 松弛素

Serelaxin是一种新型的血管活性肽，它的药物成分是重组人松弛素-2，是生理情况下机体为适应受孕而分泌，松弛素-2能够降低系统血管阻力、增加动脉血管顺应性、提高心排血量、并能增加肾血流量，理论上这些药物效应可减轻心力衰竭患者的心脏前后负荷进而缓解AHF症状。一项纳入了1 161例AHF患者的Ⅲ期随机对照临床试验(RELAX-AHF研究)显示，与对照组相比，连续泵入48 h serelaxin[30 μg/(kg·d)]的试验组患者在5 d呼吸困难改善状态的visual analog scale(VAS)量表上有明显统计学差异(P=0.007)，并和180 d病死率的减少明显相关(P=0.02)[20]。为了进一步验证serelaxin可减少AHF患者心血管终点事件，第二项Ⅲ期临床试验(RELAX-AHF-2;NCT01870778)正在进行当中，该项研究将纳入6 800例研究对象。

6 Clevidipine

Clevidipine是一种短效二氢丙啶类L型钙通道阻滞剂，介导平滑肌细胞Ca2+流入，引发动脉扩张。目前静脉用clevidipine已被批准应用于治疗高血压急症，与其他二氢丙啶类钙通道阻滞剂不同，clevidipine起效快、清除率高，选择性作用于动脉而不影响心肌收缩力和中心静脉压[21]。为验证clevidipine治疗高血压性AHF的安全有效，一项随机对照研究(PRONTO)纳入104例动脉收缩压≥160 mm Hg且呼吸困难VAS评分≥50 mm的AHF患者，其中51例患者接受clevidipine治疗，53例接受标准静脉抗高血压治疗。结果显示相较于标准治疗组，clevidipine治疗组患者更多更早达到目标血压值、呼吸困难改善更明显，且两组间不良事件和死亡事件无差异[22]。

7 血管扩张剂治疗时机

除了新型血管扩张剂的研发应用外，对于静脉血管扩张剂治疗AHF的应用时机知之甚少，一项急诊科内AHF的系统性综述则发现静脉应用硝酸酯类药物血管扩张剂可改善AHF患者短期症状[23]；但是此类治疗是否改善长期症状及患者生存情况仍缺乏证据。Goal-directed Afterload Reduction in Acute Congestive Cardiac Decompensation Study (GALACTIC;NCT00512759)研究旨在证实尽早使AHF患者收缩压达到90～110 mm Hg是安全的并且可改善临床结局。

综上所述，基于充分的血流动力学机制，血管扩张剂可缓解AHF急性期充血状态，然而目前来自于临床研究的证据仍不充足。新型血管扩张剂药物正在临床试验中，而能否改善AHF患者预后仍未可知。未来的AHF血管扩张治疗策略指南仍需临床研究证据的支持。

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Clinical Progress in Vasodilators for Acute Heart Failure in Therapy

WANG Sijia，WANG Guogan

(StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease,FuWaiHospital,NationalCenterforCardiovascularDiseases,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100037,China)

Outcomes of patients with acute heart failure(AHF) are dismal.Vasodilators are the main treatment for AHF and reduce the preload and afterload of the heart，and alleviate symptoms.Nitrates and natriuretic are frequently administered to AHF patients that lack sufficient prognostic evidence.AHF patients could benefit from nicorandil，however requires phase Ⅲ randomized controlled trials(RCTs).While new-type vasodilators including ularitide，serelaxin and clevidipine could improve the symptoms and outcomes of AHF patients，they are being currently in phase Ⅲ RCTs.In addition，early initiation of vasodilators therapy is also beneficial to patients with AHF.This report reviews the progress in clinical evidence of vasodilators for AHF in therapy.

Acute heart failure;Vasodilators;Therapy;Clinical study

王斯佳(1989—)，住院医师，博士，主要从事北京地区急性心力衰竭治疗现状和预后临床研究。Email：wangsijia17@163.com

王国干(1957—)，主任医师，博士，主要从事心力衰竭治疗研究。Email：wangguogan@fuwai.cams.cn

R541.6；R972

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.001

2016-05-04

2016-06-16