儿童多发性硬化研究进展

王　琳综述，蒋　莉审校（重庆医科大学附属儿童医院，400014）

儿童多发性硬化研究进展

王琳综述，蒋莉审校（重庆医科大学附属儿童医院，400014）

儿童；多发性硬化；脱髓鞘疾病；综述

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统（centralnervous system，CNS）慢性脱髓鞘性疾病，病变具有空间和（或）时间多发性临床特点。该病常见于成年人，也可累及儿童，其具体病因及发病机制尚不明确，因儿童MS具有不典型的临床表现及辅助检查结果，首次发病确诊率低。该病目前无儿童统一治疗方案，多参照成年人。近十余年内，儿童MS受到越来越多的关注，研究主要集中在病因、发病机制、诊断及鉴别诊断、治疗、预后等方面，现将有关内容综述如下。

1　流行病学特征

1.1发病率与患病率目前全球范围内的儿童MS发病率及患病率不确切。个别国家或MS研究中心数据表明，儿童期或青春期起病患者占所有MS患者的2.2%～4.4%［1-3］，＜10岁患儿占0.2%～0.7%［4］。

1.2性别比例与成人MS相似，儿童MS仍以女性多发，但性别比例因年龄不同而不同，＜6岁起病者男女比例约为1∶0.8；6～10岁比例为1∶1.6；＞10岁比例为1∶2.1；成年后比例为1∶3［5］。

2　病因及发病机制

MS的病因及发病机制迄今还不明确，目前比较一致认为，MS是遗传易患基因与环境因素共同作用而产生的CNS自身免疫性疾病。

2.1免疫因素目前儿童MS免疫病理学相关研究较少。在成人MS研究中，普遍认为患者感染的病毒与CNS中的髓鞘蛋白存在共同抗原，活化的T淋巴细胞在干扰素-γ（IFN-γ）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子趋化作用下迁移至CNS，进而引起髓鞘破坏。一项小型研究发现，儿童MS与成人MS患者的T细胞对于CNS髓鞘蛋白及少突胶质细胞糖蛋白的多肽链具有类似反应［6］。

2.2环境因素

2.2.1病毒感染病毒感染被认为是最主要的环境因素。病毒感染诱发MS的机制主要有分子模拟学说、免疫调节网络失衡及病毒直接损伤学说等。儿童MS患者中EB病毒血清抗体阳性率较对照组有明显差异，儿童期感染EB病毒的患者在青年及成人期发生MS概率比未感染者高出8倍［7］，且EB病毒感染患者抗体水平与发生MS危险性呈正相关［8］。儿童MS患者中EB病毒血清抗体阳性率明显高于对照组，而巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1型、水痘带状疱疹病毒、微小病毒19型血清抗体间阳性率无差异［9］。

虽有乙型肝炎疫苗增加MS病例的报道，但目前已有研究证实，乙型肝炎疫苗接种与多发性硬化的发生之间无因果关系，与多发性硬化的复发也无相关性。

巨细胞病毒感染可能降低MS易感性。对于具有HLA-DRB1等位基因患者，单纯疱疹病毒-1能降低MS易感性，反之，则增加。

2.2.2其他环境因素与MS相关的其他环境因素包括吸烟和维生素D水平等。Wingerchuk［10］研究表明，吸烟已经作为MS疾病易感性的一个危险因素，其相对危险度约为1.5，且吸烟很可能加速病程进展及致残。另研究发现，大剂量维生素D可以降低儿童MS复发率，尚无确切证据表明维生素D水平与儿童MS易感性的相关性［11］。

2.3遗传因素目前认为该病可能为多基因遗传病。同卵双生子的共同患病率约为25%，而同性别的异卵双生子的共同患病率仅为2.4%［12］。O′Connor等［13］发现，MS一级亲属的发病率较同一地域人群提高25倍。成年人研究中，与MS易感性相关性最大的基因为组织相容性复合体（MHC），在人类为白细胞抗原系统（HLA）。儿童时期起病的MS患者更易有HLA-DRB等位基因。一项儿童队列研究发现，在CNS脱髓鞘性疾病中，MS患儿较其他诊断为单相性脱髓鞘性疾病患儿容易具备HLA-DRB1*15等位基因［14］。目前，MS关联基因研究热点为HLA。通过对HLA-DRB1*15、EB病毒感染、维生素D水平等多种病因多变量分析发现，1个HLA-DRB1*15等位基因使MS易感性提高2倍［15］。

3　临床特点及鉴别诊断

Yeh等［16］通过对4项回顾性及21项前瞻性研究对比分析发现，儿童MS首发症状表现多样。在回顾性研究中，脑干受累占28%，感觉障碍占27%，明显高于前瞻性研究中的11%、15%，而运动障碍、视觉障碍、小脑共济失调在2种研究中比例基本相同，分别为27%、20% 和19%。儿童MS首发表现常为多灶性神经系统症状。

儿童MS（尤其是小年龄起病者）首发症状可以出现脑病症状（意识障碍、行为异常等），且常伴发热，难以与急性播散性脑脊髓炎（ADEM）鉴别。国际儿童MS研究学组对MS及ADEM的典型表现进行比较，ADEM多累及10岁以下患儿，无明显性别差异，而MS青春期常见，女性多于男性。ADEM常有前驱感染或疫苗接种，而MS起病前无明显诱发因素。ADEM必须存在脑病症状，而MS早期少见脑病症状。ADEM常在一次病程内反复波动发作，而MS间隔至少4周再发作。

许多首次发作类似ADEM的儿童MS患者在随访过程中多出现不伴脑病症状的CNS脱髓鞘性发作［1］。对于首次发作表现类似于ADEM的儿童MS，目前国际上的共识是需要大于或等于2次非ADEM样的发作，或者1次非ADEM样发作并伴增加的无临床症状病灶来诊断［17］，目前尚缺乏有效生物学标记协助鉴别诊断。

4　辅助检查

4.1MRI检查目前，儿童MS的MRI诊断标准参照成人2010版McDonald中的诊断标准。越来越多的研究表明，儿童MS较成人MS具有数量相当甚至更多的T2病灶［18］，且容易出现在脑干及小脑部位［19］，而不同于成人为对称性、单灶性病变，且病变常波及脊髓。起病年龄小于11岁患儿相对于青少年及成人，MRI颅内病变范围较大、边界不清且易融合，且复查时原病灶容易消失［20］。

儿童MS（尤其是儿童早期起病，发病年龄小于11岁）患儿的首次发作与ADEM临床表现常难以鉴别，二者MRI表现也有相似之处。相同点为多发性的白质病变，均可见强化影，ADEM病变也可累及近皮层白质、幕下、脊髓等典型MS部位。然而Chitnis等［21］研究发现，ADEM患者较MS患者常有大于或等于2 cm的病变，病灶多弥漫性对称存在，侧脑室旁病变常小于2个，无T1“黑洞”。

因儿童MS与ADEM在MRI表现有相似之处，国际MS专家小组认为对于进行首次MRI扫描的患者直接应用2010版MRI空间多发性诊断标准并不合理，还需要进一步随访临床及MRI变化［17］。

此外，在儿童复发缓解型MS（RRMS）患儿中，缓解期病情稳定时MRI常表现为原有病灶的缩小或消失，提示MRI不仅用于临床诊断，也可作为检测MS患者病情及评价治疗效果的指标［16］。

4.2脑脊液（CSF）检查在MS诊断过程中，CSF检查是排除感染性疾病的重要途径。Chabas等［22］研究发现儿童MS的脑脊液白细胞计数及蛋白定量多表现为正常或轻度升高；儿童早期起病（起病年龄小于11岁）患者中CSF白细胞总数较儿童晚期起病（起病年龄大于10岁）高，更少见免疫球蛋白G（IgG）指数增高。随着年龄增长，儿童早期起病者CSF上述表现逐渐消失，分析原因考虑可能与不成熟的CNS及免疫系统有关。

脑脊液寡克隆区带（oligoclonal bands，OB）测定是检测鞘内Ig合成的重要方法，也是诊断MS的重要手段之一。欧美国家报道的MS患者OB阳性率达92%以上［23］，而日本报道CSFOB阳性率为36%［24］，差别原因考虑可能为种族差异。另外，儿童MS患儿阳性率明显高于ADEM患者阳性率（约29%），有利于疾病鉴别断［16］。

4.3眼科检查目前VEP检查已普遍用于儿童MS诊断。MacAllister等［25］研究发现，近半数儿童MS患儿视觉诱发电位（VEP）检查异常出现在复发的CNS脱髓鞘性事件前，提示VEP异常较临床发作出现早，能够帮助预测疾病进展。目前用于MS诊断的其他眼科检查包括视力检查及光学相干断层扫描技术，尚缺乏关于上述2种检查方案对于诊断及判断病情进展方面的特异性及敏感性研究。

5　治　疗

迄今尚没有任何一种药物被批准用于治疗儿童MS，也缺乏关于已批准用于成人MS的药物用于儿童的循证医学证据。目前临床工作者仍主要根据成人MS治疗研究证据及参考专家共识来制订儿科用药方案。目前MS治疗分为急性期治疗、缓解期治疗及对症治疗。

5.1急性期治疗MS急性期治疗主要目标为减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症。根据成人多项研究表明，急性期治疗短期内能促进急性发病的MS患者神经功能恢复［26］。目前缺乏对儿童MS急性期治疗的前瞻性研究，仅有少数回顾性研究及专家共识推荐首选治疗方案为大剂量短疗程甲基泼尼松龙冲击治疗，剂量为20～30mg/（kg·d），每天最大量不超过1 g，疗程3～5 d；对病情严重者或对糖皮质激素治疗无效者也可试用静脉大剂量丙种球蛋白（总量为2 g/kg，疗程2～5 d）或者血浆置换，但3种治疗方案对MS急性期有效性尚待进一步研究［27］。

5.2缓解期治疗MS缓解期治疗通过减低复发频率、缩短复发的持续时间、减轻病残程度来控制疾病进展。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准如下药物用于成人MS缓解期治疗，一线药物：醋酸格列默（glatiramer acetate，GA）、β-干扰素（β-interferon，β-IFN）、芬戈莫德（fingolimod）、特立氟胺（teriflunomide）；二线药物：米托蒽醌（mitoxantrone）、那他珠单抗（natalizumab）。

5.2.1β-IFNβ-IFN通过调节细胞因子、抑制T细胞活化及迁移等多重机制来治疗RRMS。一项回顾性、非随机的病例对照队列研究中，197例确诊MS中24例使用β-IFN，其余患者使用安慰剂治疗，观察随访至再次临床发作或出现严重残疾，发现在治疗后第1、2年治疗组复发率较非治疗组下降，但第4年二者无明显差别，提示β-IFN治疗儿童MS患者早期能降低复发率，远期疗效不确切［28］。因儿童MS患者相对较少，且缺乏相关随机双盲对照试验，故未能准确评价上述药物应用于儿童群体的有效性及安全性，需进一步研究。

5.2.2GAGA是由L-谷氨酸、L-赖氨酸、L-丙氨酸和L-酪氨酸以特定摩尔比人工合成的多肽链，其作用机制主要为调节免疫反应［16］。已有多项研究证实，GA可以降低成人RRMS患者的复发率。目前，少数关于儿童群体的回顾性研究表明，除了注射部位不良反应和罕见短暂性胸痛外，儿童能较好接受该药。

5.2.3芬戈莫德和特立氟胺芬戈莫德和特立氟胺是最近通过FDA批准用于MS患者DMT治疗的口服一线药物。芬戈莫德是1-磷酸-鞘氨醇受体调节剂，作用机制为通过防止淋巴细胞从淋巴结中移出作用于CNS造成损害。特立氟胺是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，主要作用机制为抑制二氢乳清酸脱氢酶进而阻止淋巴细胞中嘧啶的从头合成及干扰酪氨酸激酶活性。二者均能降低成人MS患者的复发率，延缓残疾进展。但目前尚鲜有儿童临床试验报道。

5.2.4其他免疫调节及细胞毒性药物当成人患者一线药物治疗欠佳或失败情况时可考虑使用如米托蒽醌、那他珠单抗、环磷酰胺、利妥昔单抗、达利珠单抗等其他免疫调节及细胞毒性药物。目前米托蒽醌及那他珠单抗已作为缓解期的二线药物，而利妥昔单抗、达利珠单抗和环磷酰胺等药物正在进行成人群体Ⅱ期临床试验。儿童使用上述药物的报道研究较少，其安全性及耐受性尚需进一步研究。

5.3对症治疗对症治疗为通过药物、康复、心理辅导等多种手段治疗来改善癫痫发作、痉挛状态、疲劳、震颤、认知障碍、膀胱直肠功能障碍等多种持续症状或减轻后遗症，进而优化生存质量。

6　预　后

MS是导致年轻患者非创伤性致残的最常见神经系统疾病。神经功能障碍主要包括疲劳、认知障碍、情感障碍、运动障碍等方面问题。

一项为期2年的儿童MS病例随访研究显示，30.5% 的MS患儿有情感障碍，包括抑郁症、焦虑障碍、双相情感障碍、适应障碍等；73%的MS患儿有疲劳症状；70% 的MS患儿有认知功能障碍，主要表现在记忆力、复杂注意力、语言表达能力、执行力，其中30%～40%的MS患儿因为认知功能障碍影响到日常学习及生活。同一项研究发现，随着年龄增长，智商分数越低［29］。研究表明，尽管自首次MS发病至出现神经功能障碍的病程儿童较成人长约10年，但儿童MS出现神经功能障碍的平均年龄却比成人提前约10岁［30］。

7　小　结

虽然目前有关儿童MS研究已取得一定的进展，但同时仍有较多问题需进一步研究，如通过免疫学、遗传学和神经影像学等多方研究进一步阐述儿童MS病理生理特点，目前尚缺乏对于首次CNS脱髓鞘性疾病明确诊断及判断预后情况的生物学标记，儿童MS缓解期疾病调节治疗缺乏随机双盲对照试验，其有效性及安全性有待进一步研究评估。

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