胃肠间质瘤术前治疗的研究进展

尹　源，汤苏敏，陈家驹，张　波

(四川大学华西医院胃肠外科中心，四川 成都　610041)



·刊授继教·

胃肠间质瘤术前治疗的研究进展

尹源，汤苏敏，陈家驹，张波

(四川大学华西医院胃肠外科中心，四川 成都610041)

随着研究和临床实践的深入，伊马替尼等靶向药物在胃肠间质瘤治疗中的应用日益广泛。近年来，伊马替尼作为术前治疗手段，在晚期间质瘤和特殊部位间质瘤中的综合治疗中受到越来越多的关注，本文通过文献综述，阐述胃肠间质瘤术前治疗的有关进展。

胃肠间质瘤；术前；治疗

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，随着对其发病机理的深入认识及病理诊断水平的提高，GIST的诊断率逐年升高，已成为临床常见的恶性肿瘤。伊马替尼(imatinib，IM)等酪氨酸激酶受体抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)的出现给GIST的治疗手段和疗效带来了革命性的变化。在IM应用于GIST前，大约只有5%的该病患者对常规的化疗有反应，中位生存期仅为10～18个月。而对GIST患者采取IM治疗后，反应率可达70%～85%，中位生存期可提高至5年。虽然GIST对IM等药物反应良好，但手术切除在GIST的治疗中仍然处于核心地位，不论是针对局限性肿瘤的根治性切除，还是晚期患者的姑息减瘤，都能够使患者获益，是所有可切除GIST的首选治疗方法。另一方面，随着研究的深入，IM等靶向药物在GIST中的适应证逐渐扩大，从晚期患者的药物治疗，到术后辅助治疗，再到辅助治疗时间的不断延长，此类药物在GIST治疗中的潜力也在不断被挖掘的过程中。近年来，IM作为GIST术前治疗的手段在临床研究和实践中取得了良好的效果，受到越来越多的关注。现将GIST术前治疗有关进展综述如下。

1　术前治疗的目的和适应证

由于GIST肿瘤通常存在假性包膜，并且罕见淋巴结转移，因此在大多数情况下，与其他消化道恶性肿瘤相比较， 其手术难度并不大，临床实践中，GIST肿瘤让外科医生束手无策或左右为难的情况主要见于以下几种情况：(1)原发肿瘤巨大而无法切除；(2)复发或转移肿瘤；(3)侵犯邻近脏器导致手术风险巨大或脏器功能损失。靶向药物用于术前治疗，正是针对上述窘境的一种努力。根据Cananzi等[1]的推荐，可以将IM术前治疗根据治疗目的不同分为2类：(1)转化治疗，用于不可切除或转移性肿瘤，目的是使病灶可被完全切除；(2)新辅助治疗，用于非转移性可切除的原发肿瘤，目的是减少手术切除范围和并发症，进而可能减小肿瘤术中种植机会，改善患者预后。这种分类方式能够帮助我们在临床实践中理清方向，根据患者的具体情况和治疗目的制定治疗方案，也可以指导研究者在临床研究中界定纳入标准，遗憾的是，这二者时常被混淆，在试验研究中易被错误运用。

面对手术困难的GIST，需要综合考虑以下3个方面：(1)肿瘤的可切除性；(2)获得R0切缘所需的手术切除范围；(3)所期望的术后脏器功能[2]，权衡利弊以决定是否进行术前治疗。对于局部进展的原发GIST(初诊时手术无法切除，或风险巨大)或复发转移的GIST(需行多脏器联合切除)，药物治疗往往是唯一或者最合理的选择。而当肿瘤位置特殊，例如食管胃结合部(需行胃食管切除)、十二指肠第二部分(需行胰腺十二指肠切除)及低位直肠(需行腹会阴联合切除)，即使手术可切除，也需要考虑术前治疗，以期最大限度地缩小手术范围，保留脏器功能，这可能是该治疗手段最重要的应用价值。目前，多个重要的临床指南对GIST的伊马替尼术前治疗做出了相应的推荐。NCCN指南提出术前治疗可应用于潜在可切除并且手术并发症可通过术前缩小肿瘤得到改善的GIST。ESMO指南认为适用于起初R0切除不能获得，或术前缩小肿瘤进而可通过较少的损伤获得，或外科医生认为可使手术更安全时同样适用(肿瘤出血和破裂风险减小)。

在胃肠道腺癌，特别是结直肠癌中，即使肿瘤可以完整切除的情况下，术前新辅助治疗依然被推荐，并且能够带来生存获益，这使得新辅助治疗在此类肿瘤中的应用范围更大。需要注意的是，没有任何证据说明非特殊部位的可切除GIST能够从术前治疗中获得生存优势，对于此类患者，直接手术是目前更加合理的选择。

1.1晚期无法手术患者能够从术前治疗中获益目前，GIST术前治疗前瞻性研究较少，现有的研究大多数为回顾性。RTOG0132是第一个评估术前服用IM治疗作用的多中心前瞻性研究，其病例纳入标准为：原发GIST肿瘤直径≥5 cm或复发转移GIST肿瘤≥2 cm并且病灶潜在可切除；治疗方案为：术前服用8～10周IM，每日剂量为600 mg，术后继续辅助使用24个月，每日剂量仍为600 mg。该项研究中，52例患者可被用于临床分析(30例为局部进展原发GIST，22例为复发转移GIST)，其中45例接受手术治疗。在原发GIST患者中，对IM的PR、SD反应率分别为7%、83%，10%反应不明，2年PFS、OS分别为83%、93%，完全切除率为77%；在复发转移患者中，PR、SD和进展(PD)反应率分别为4.5%、91%和4.5%，2年PFS、OS分别为77%、91%，完全切除率为58%。对于大多数患者，术前IM使肿瘤体积缩小，改善了手术切除方式[3]。在一项较早的回顾性研究中，46例患者接受了术前治疗，其中35例原发局部晚期，11例复发转移，每日IM剂量为400 mg，治疗中位时间12.9月，局部进展原发GIST患者肿瘤体积减少比例为85%，完全切除率为100%，复发转移GIST完整切除率为31%，该研究报道指出患者能否获得完全切除的一个重要决定因素是对IM的反应和使用时间[4]。一项纳入了15例GIST患者的回顾性研究表明，经过中位时间为9个月的术前治疗，肿瘤起初不可切除或局部进展的患者均发生肿瘤缩小，缩小中位百分比为34%，1例获得完全缓解(CR)，3例肿瘤由不可切除转为可切除，7例由大型手术转为保守性手术，4例高危手术期风险(肿瘤破裂、出血)患者经历了安全的手术切除。术前治疗提高了该组患者肿瘤的可切除性，手术相关并发症也得到了减少[5]。GIST是一类易碎裂且血管丰富的肿瘤，当肿瘤的体积过大时，易在术中破裂出血种植，术前治疗可缩小肿瘤，减少这种风险，从而提高手术安全性[6-8]。

事实上，对于晚期患者而言，伊马替尼治疗作为首选疗法并没有太大的争议，我们需要关注的问题是，当药物治疗效果显著时，后续的手术切除能否使患者获益。目前的临床研究结果为我们给出了答案。前瞻性的BFR14研究探讨了局部进展非转移的原发GIST术前治疗，共25例患者被纳入，其中9例行手术切除病灶，术前治疗中位时间为7.3个月(范围3.4～12个月)，在随访期间内，相比未手术组，手术组患者PFS(P=0.031 8)和OS(P=0.031 8)得到了提高，手术组3年PFS、OS分别为67%、89%[9]。最近国内一项前瞻性随机化研究显示复发转移GIST患者服用IM后，手术组(IM→手术→IM)和非手术组(仅服用IM)2年PFS分别为88.4%、57.7%，研究者认为服用IM后切除转移病灶有助于改善患者预后[10]。

1.2特殊部位GIST的术前治疗由于直肠GIST位置的特殊性，当肿瘤较大或位置较低时，保肛手术较难实行，严重影响患者术后生存质量，因此，术前治疗在此类患者中应用广泛。Machlenkin等[11]的一项关于直肠GIST的研究中，9例低位直肠GIST患者接受术前治疗，7例行手术治疗，6例获得R0切除，6例实现保肛手术。术前服用IM可减小直肠GIST肿瘤大小，降低核分裂相，使得保肛手术容易进行，改善患者预后和生存质量[12]。

最近的一项大样本GIST术前治疗研究搜集了161例来自10个EORTC STBSG肉瘤中心晚期并接受新辅助治疗的患者，食管、十二指肠及直肠GIST所占比例分别为3.1%、9.9%、20.5%。在新辅助治疗期间仅有2例发生进展，R0切除率大于80%，5年的无疾病生存率(DFS)为65%，中位生存时间为104个月。该研究显示术前治疗在保证R0切除的前提条件下，可缩小手术切除范围，减少手术风险并且能保留重要的脏器功能，改善患者术后生存质量，同时指出术后是否服用IM影响患者DFS[13]。另外一项纳入晚期十二指肠及直肠GIST患者的研究再次证实了术前治疗对特殊部位GIST的以上功效[14]。

2　术前治疗时间及手术时机

就晚期患者而言，术前治疗与单纯药物治疗并没有确切的界限，整体的治疗计划随着病情的变化可能随时调整。对于原本没有计划手术的患者，若肿瘤对药物反应良好，缩小明显，手术切除成为可能，治疗方案便自然转为术前治疗。因此我们强调对GIST患者的全程管理。对接受IM治疗的晚期患者进行密切的观察随访，选择最适当的时机进行手术干预，才能够使得患者最大获益。对制定了术前治疗计划的患者，随访和监测应该更加密集和谨慎。

至目前为止，就术前治疗时间及手术时机在GIST领域仍未达成一致意见。服用IM后，GIST病灶明显缩减常出现于服药后4～6个月内，服用9个月之后，肿瘤体积继续减小的程度不明显，而发生治疗最大反应可能需6～12个月[15-17]。一项研究表明CT提示肿瘤大小或密度或血管量不再发生明显变化的术前治疗中位时间为11.9个月(范围2.8～15个月)[18]。当前，多数学者倾向在肿瘤对IM治疗发生最大反应，即两次相邻连续的影像学检查并未显示出肿瘤发生明显变化时采取手术切除[19-21]。NCCN指南指出术前治疗时间取决于肿瘤对TKI的反应情况，一般为6～12个月。

术前治疗中存在的最大隐患就是肿瘤进展，如果肿瘤在术前治疗期间发生广泛进展，则往往意味着手术切除的计划完全落空，或者手术治疗无法使患者获益。GIST对IM治疗持续反应(PR)时，肿瘤完全切除率为91%，而当疾病进展时完全切除率仅为4%(P<0.001)[22]。Andtbacka等[23]对46例行术前治疗的患者进行了研究，结果显示：35例复发转移患者中，术前治疗中位时间为15.2个月(4.4～38.1个月)，完全切除率仅为31.4%，24例未完全切除患者中高达18例起初对IM反应良好但手术时疾病发生进展；11例局部进展的原发患者术前治疗中位时间为11.9个月(2.8～15.0个月)，仅有1例发生疾病进展且为原发耐药，完全切除率为100%。对于晚期的GIST患者，在肿瘤反应为PR或稳定(SD)时采取手术切除，可获得较高的无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)，术后1年PFS为70%～96%，1年OS为100%，自术前治疗开始日期起，4年PFS高达72%。相比之下，肿瘤广泛进展时，术后1年PFS仅为0%～14%[20]。需注意的是，在复发转移患者中，如果对术前治疗反应良好，更应考虑早期行手术切除GIST病灶(PR或SD)，以避免治疗时间过长造成IM继发耐药，进而发生肿瘤进展。虽然局部进展，切除进展结节或许对患者有益，但是在广泛进展的情况下，手术几乎不能给此类患者带来任何临床益处，此时若采取手术治疗，似乎并不可取。鉴于GIST对IM发生继发耐药的中位时间大约为2年，术前治疗最好不要超过此时间界限。影像学检查对肿瘤的监测至关重要，术前治疗中的患者，针对病灶的影像学检查间期应在3个月以内甚至更短，以期准确判断疗效和手术时机。

3　术前诊断、疗效评估和后续治疗

术前治疗的前提条件是GIST诊断明确，为避免肿瘤破裂出血或种植，首选超声内镜或CT引导下细针穿刺抽吸活检，在大多数情况下能帮助确定GIST突变类型。GIST最常见的exon 11突变对400 mg/d的IM敏感，exon 9突变IM敏感剂量则需增加至800 mg/d，PDGFRA D842V突变则对IM完全抵制。IM原发抵制发生率达15%[24]。因此，基因突变分析在术前治疗中扮演着重要的角色，其能帮助排除对术前治疗不敏感的患者。若在术前治疗开始前，GIST突变类型难以确定，可选择18FDG-PET对患者进行早期监测。肿瘤大小减少至少10%或肿瘤密度减少至少15%，几乎100%会发生PET所反映的肿瘤代谢活动的减弱[7]。虽然18FDG-PET不能替代诊断性CT，并且随着时间延长，不如CT和病理分析准确，但其可评估早至2～4周肿瘤对IM的反应[17]。在GIST对IM原发或继发耐药的情形下，可选择增加IM剂量或改用其他TKI药物(例如舒尼替尼)，舒尼替尼已经被批准用于IM抵制患者。在评估GIST对TKI的治疗反应时，不能仅根据肿瘤大小，药物反应所致的坏死、囊性变可致肿瘤体积增大，所以需结合Choi标准来评估TKI治疗效果。

多学科联合会诊对GIST术前治疗反应评估、治疗时间及手术时机等的确定发挥着重要的作用，当肿瘤完全切除需涉及多个器官或手术可能导致脏器功能改变或不健全(例如腹会阴联合切除)时，术前治疗前应行多学科联合会诊[25]。

术前治疗的GIST患者一般属于中高危组，而药物治疗会引起肿瘤的缩小和核分裂数的下降，导致术后肿瘤风险分级下降。因此，对于此类患者，术后治疗方案的制定，不能依赖其术后病理，只要药物不良反应在患者可耐受范围内，术后需继续辅助服用TKI。另外，个体化治疗对GIST患者也很重要，不同个体，术前发生TKI治疗最大反应或疾病进展时间也不同，在连续密切监测肿瘤对TKI治疗反应前提下，应经多学科讨论确定个体化术前治疗时间、手术时机及药物选择等。

当前，由于大样本随机对照实验的缺乏，GIST术前治疗仍有许多问题不明确，例如治疗时间、能否给患者带来生存获益等，这需要更多完善的研究设计进一步来探讨，以使该治疗方式更加成熟。

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张波，zhangbo7310@126.com

R735

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.05.026

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20160831.1339.014.html

2016-04-21)