苯妥英钠预防白消安致癫痫发作失败病例分析

舒　鹤，王　哲，刘　洋，张　莉

(济南军区总医院药剂科，济南　250031)



苯妥英钠预防白消安致癫痫发作失败病例分析

舒鹤，王哲，刘洋，张莉*

(济南军区总医院药剂科，济南250031)

摘要：目的探讨白消安致癫痫的预防及治疗的应用及优化。方法通过对1例苯妥英钠预防白消安致癫痫发作失败的病例进行深入分析，从药学监护角度就白消安剂型选择、预防性抗癫痫治疗的必要性、起始抗癫痫治疗的时机和抗癫痫药物的选择等问题进行讨论。结果调研认为该患者预防性抗癫痫治疗的理由充分，但白消安口服剂型对其血药浓度的影响及苯妥英钠治疗不充分可能是导致患者癫痫发作的原因之一，苯妥英钠作为预防白消安所致的癫痫发作并不是唯一选择。结论临床药师对白消安/环磷酰胺预处理方案下抗癫痫治疗方案进行探讨及优化，为临床治疗提供细节的依据。

关键词：苯妥英钠；白消安；癫痫；预防；药物不良反应

白消安(busulfan，Bu)是一种强效的细胞毒性药物，临床用于慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案中。其不良反应较大，包括粒细胞减少、肝静脉闭塞综合征、嗜睡困倦和神经错乱等，严重者有致癫痫大发作的报道[1-2]。笔者在临床实践中观察到1例接受白消安/环磷酰胺(Bu/Cy)化疗方案的患者在预防性使用苯妥英钠的情况下仍出现癫痫发作的病例，现将详情进行整理分析，并对该病例从用药监护方面进行探讨。

1病例回顾

男性患者，17岁，体质量62 kg，2013年5月因乏力、无明显诱因发热等症状入院，后诊断为“急性双表型白血病”。2013年5月～2014年7月，接受IOAP、中剂量阿糖胞苷(7 g)、COAP等方案，多次化疗后病情达到完全缓解，入层流病房接受经典半相合异基因造血干细胞移植术。预处理方案：移植前第7～9天口服白消安(Bu)1 mg·kg-1，6 h 1次；移植前第5～6天静脉滴注阿糖胞苷(Ara-C)2 g·m-2，12 h 1次；移植前第3～4天静脉滴注环磷酰胺(Cy)60 mg·kg-1；移植前第3天口服司莫司汀(me-CCNU)300 mg·m-2。为预防癫痫发作，在移植前第9天起口服苯妥英钠100 mg，每日1次，静脉滴注昂丹司琼注射液8 mg止吐，每日1次。移植前第6天清晨(Bu使用后第4天)，患者突然癫痫发作，立即静脉注射地西泮10 mg，症状缓解，4 h后行颅脑CT显示无明显异常。详细追问患者病史，患者否认脑部外伤史及癫痫史。后期的用药过程中未再出现癫痫发作，按照既定方案完成预处理后如期移植。

2分析与讨论

2.1白消安与癫痫发作的关联性分析患者否认癫痫病史，入院后无高热、颅脑损伤和颅内感染等症状，血压、甲状腺功能正常，排除原发性癫痫，考虑为药物所致。Bu是已知的具有神经毒性的药物，国内外均有本品致患者癫痫发作的报道： Murphy C P 等[1]报道2例无癫痫病史的患者在异基因骨髓移植前接受大剂量Bu(16 mg·kg-1)预处理治疗后出现癫痫大发作；李洁玲[2]报道2例在Bu用药前1天起接受苯妥英钠(0.1 g，6 h 1次)的患者接受静脉滴注白消安(0.8 mg·kg-1，6 h 1次×3 d)后出现癫痫大发作。

白消安注射剂原研药品白舒非(Bulsulfex®)说明书中指出，Bu可通过血脑屏障并诱发癫痫。本病例Bu累积使用量为12 mg·kg-1，在使用第4天发生癫痫症状，癫痫的发作与Bu的使用有明确的时间逻辑关系；Bu的神经毒性可诱发癫痫发作，是已知的不良反应类型；Bu停药后未再发生癫痫；同期使用的其他神经毒性药物(环磷酰胺等)与癫痫发作无时间逻辑性；不考虑病情因素或其他治疗来解释。综上判断，Bu引起癫痫发作之间的因果关系评价至少为“很可能相关”。

2.2Bu/Cy预处理方案预防性抗癫痫治疗的必要性评估因该患者在已预防性使用苯妥英钠的情况下仍有癫痫发作，笔者进行文献调研，发现癫痫发作是Bu神经毒性的表现，有研究表明Bu神经毒性呈剂量相关性。1990年Vassal G等[3]报道，接受Bu 16～28 mg·kg-1，且未预防性使用抗癫痫药物的96例患儿癫痫发生率为7.5%，此后，人们开始常规预防性使用抗癫痫药物。 Ruiz-Argüelles G J等[4]对低强度Bu预处理方案下使用抗癫痫药物的必要性提出质疑，他们观察了87例接受Bu(静脉滴注，4 mg·kg-1，每日1次×2 d)+氟达拉滨+环孢素预处理方案的异基因骨髓移植的患者，其后续研究观察了344例患者，均未给予抗癫痫药物预防治疗，无1例出现癫痫发作，亦未发现其他与Bu有关的神经方面的毒性。据此， 他们建议根据Bu累积使用量，分层选择是否需要加用抗癫痫药物，并将这一临界值设定为8 mg·kg-1，但目前尚无更多研究支持或反对这一结论。

本例患者接受Bu口服剂型累积剂量为12 mg·kg-1，高于Ruiz-Argüelles G J等[4]建议的8 mg·kg-1；且Bulsulfex®说明书规定：“使用本品的所有患者均应预防性给予苯妥英钠”。笔者认为，该患者预防性抗癫痫药物使用理由充分。

2.3本例患者癫痫发作的原因分析该患者在预防性使用苯妥英钠的情况下仍有癫痫发作，作者认为，选用口服Bu制剂及预防性抗癫痫治疗不充分是导致患者癫痫发作的原因。

2.3.1白消安的剂型因素Bu口服制剂和静脉制剂具有同等的清髓效果[5]，但二者的药代动力学参数差异较大。

Andersson B S等[6]研究证实，Bu静脉制剂药代动力学参数稳定，86%的患者药-时曲线下面积可以达到目标治疗窗。因此，既可避免Bu浓度过低增加复发率及排斥反应的风险，也可防止Bu浓度过高所致药物毒性增加[7]。且静脉滴注的给药途径可避免局部胃肠刺激及黏膜毒性，降低恶心、呕吐反应及口腔黏膜反应的发生率，用药依从性及患者耐受性等方面也明显优于口服制剂。

Bu口服制剂服用后6 h达到最高血药浓度，约有10%～25%经首过效应消除，其吸收率及生物利用度的差异最高可达10倍以上[8]，故服用相同剂量Bu的患者也无法准确推测其血药浓度。检索到与Bu相关的癫痫病例也多使用口服制剂[9]。

该患者使用白消安片剂，在化疗过程中呕吐反应严重，造成Bu及苯妥英钠的丢失，无法准确估计Bu的剂量；且治疗过程中未对患者的Bu血药浓度进行监测。推测Bu口服剂型药代动力学参数的变异性较大、患者血药浓度过高或患者对白消安的敏感性较高可能是导致癫痫的原因之一。

2.3.2预防性抗癫痫治疗不充分苯妥英钠口服吸收速度慢且个体差异大，治疗窗较窄，半衰期为7～42 h，每日口服300 mg，7～10 d方可达稳态浓度，治疗过程中需进行血药浓度监测。国内外文献[10-11]报道，使用苯妥英钠预防性抗癫痫治疗多早于Bu 1 d开始使用，初始剂量400 mg，持续静脉滴注12 h或初始剂量100 mg，口服，每日3次，至Bu最后1剂后24～72 h，停用苯妥英钠，可有效预防癫痫的发作。

分析本例患者，苯妥英钠起始治疗时间较晚，在使用Bu当天加用，且初始剂量明显较低(每日100 mg)，再加上患者呕吐造成丢失，至第4天清晨时苯妥英钠可能未达到有效浓度(未进行血药浓度监测)，最终造成预防失败。因此建议抗癫痫治疗要早给药、剂量充分、疗程足，尽量静脉给药或同时给予止吐处理，以保证有效预防。

2.4使用白消安时预防性抗癫痫治疗药物的其他选择根据Bulsulfex®说明书规定：“使用本品的所有患者均应预防性给予苯妥英钠”。但除本病例外，李洁玲[2]也曾报道2例相似病例，这表明即使按照说明书要求使用了苯妥英钠也不能100%预防癫痫的发作。笔者发现越来越多的研究表明，苯妥英钠作为预防性抗癫痫治疗并不具有优势：其一，Bulsulfex®说明书指出，苯妥英钠可使Bu血浆AUC下降15%，作用机制可能与苯妥英钠诱导谷胱甘肽S转移酶活性，增加Bu的代谢有关；其二，苯妥英钠呈非线性代谢动力学过程，给药剂量和血药浓度较难控制[12]；其三，苯妥英钠吸收、代谢个体差异大，需进行血药浓度监测。

Bu诱发的癫痫多表现为大发作，以强直性痉挛为主。 新型抗癫痫药物氯硝西泮、劳拉西泮及左乙拉西坦均有用于预防性抗癫痫治疗的报道[13-14]。2010年EFNS欧洲成人癫痫持续状态诊治指南[15]也推荐氯硝西泮，劳拉西泮用于癫痫持续状态的治疗，推荐左乙拉西坦用于难治性癫痫的治疗。且新型抗癫痫药物疗效更加确切，毒性和不良反应更低，药物相互作用更小，可作为Bu/Cy预处理方案下预防性抗癫痫治疗的适宜选择。

3小结

本文通过1例因Bu诱发癫痫发作的病例，对Bu/Cy预处理方案时预防性抗癫痫治疗的问题进行了探讨，对临床治疗有如下提示意义：①Bu的剂型选择宜以静脉制剂为首选；②结合说明书要求预防性使用抗癫痫药物是合理的，但应至少提前1 d给药，且剂量应充足；③即使预防性使用了抗癫痫药物，患者仍有可能有癫痫发作，因此对使用Bu/Cy的患者仍需密切监护，谨防癫痫等严重不良反应的发生。

参考文献：

[1]Murphy C P, Harden E A, Thompson J M. Generalized seizures secondary to high-dose busulfan therapy[J]. Ann Pharmacother，1992，26(1):30-31.

[2]李洁玲.异基因造血干细胞移植病人预处理应用白消安的护理[J].全科护理,2012,10(7):1975-1976.

[3]Vassal G, Deroussent A, Hartmann O, et al. Dose-dependent neurotoxicity of high-dose busulfan in children: a clinical and pharmacological study[J].Cancer Res，1990，50(19):6203-6207.

[4]Ruiz-Argüelles G J，Gomez-Almaquer D,Steensma D P. Outdated dogma? Busulfan, seizure prophylaxis, and stem cell allografting[J].Am J Hematol，2012，87(9):941.

[5]肖浩文,肖扬,蒋祖军,等.不同剂型白消安联合环磷酰胺预处理方案在异基因造血干细胞移植中严重毒副反应观察[J].临床血液学杂志，2009，22(9):493-494.

[6]Andersson B S, Kashyap A, Gian V, et al. Conditioning therapy with intravenous busulfan and cyclophosphamide (IV Bu Cy2) for hematologic malignancies prior to allogeneic stem cell transplantation: a phase II study[J]. Biol Blood Marrow Transplant，2002，8(3):145-154.

[7]Aggarwal C, Gupta S, Vaughan W P, et al. Improved outcomes in intermediate- and high-risk aggressive non-Hodgkin lymphoma after autologous hematopoietic stem cell transplantation substituting intravenous for oral busulfan in a busulfan, cyclophosphamide, and etoposide preparative regimen[J]. Biol Blood Marrow Transplant，2006，12(7):770-777.

[8]Grochow L B. Parenteral busulfan: is therapeutic monitoring still warranted?[J]. Biol Blood Marrow Transplant，2002，8(9):465-467.

[9]Andersson B S, Madden T, Tran H T, et al. Acute safety and pharmacokinetics of intravenous busulfan when used with oral busulfan and cyclophosphamide as pretransplantation conditioning therapy: a phase I study[J]. Biol Blood Marrow Transplant，2000，6(5A):548-554.

[10]肖毅,魏光辉,张义成,等. 白消安注射液预处理在异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病中的效果[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(38):7412-7416.

[11]Carreras E, Cahn J Y, Puozzo C, et al. Influence on Busilvex pharmacokinetics of clonazepam compared to previous phenytoin historical data[J].Anticancer Res，2010，30(7):2977-2984.

[12]杨小英,魏喜芹,王星. 2 554例癫痫患者血药质量浓度监测结果回顾性分析[J].西北药学杂志，2008，23(2):106-107.

[13]Diaz-Carrasco M S, Olmos R, Blanquer M, et al. Clonazepam for seizure prophylaxis in adult patients treated with high dose busulfan[J]. Int J Clin Pharm，2013，35(3):339-343.

[14]Soni S, Skeens M, Termuhlen A M, et al. Levetiracetam for busulfan-induced seizure prophylaxis in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation[J]. Pediatr Blood Cancer，2012，59(4):762-764.

[15]H Meierkord, P Boon, B Englsen, et al. EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults[J]. Eur J Neurol, 2010, 17：348-355.

基金项目：博士后基金项目(编号：2015M5828294)

作者简介：舒鹤，女，博士，主管药师

*通信作者：张莉，女，副主任药师

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.04.027

中图分类号：R978.7

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2016)04-0414-04

(收稿日期：2015-09-20)

One case of failure to prevent busulfan-induced epilepsia by phenytoin

SHU He, WANG Zhe, LIU Yang, ZHANG Li*

(Department of Pharmacy, General Hospital of Ji′nan Military Command, Jinan 250031, China)

Abstract:ObjectiveTo explore the antiepileptic prophylaxis induced by busulfan. MethodsBy in-depth analysis of one case of busulfan-induced epilepsia, we discussed the failure reason of phenytoin antiepileptic prophylaxis focusing on busulfan formulation. Furthermore, we overviewed the evidence on the necessity of prophylactic antiepileptic treatment, the timing of starting antiepileptic therapy, the selection of antiepileptic drugs and other issues in pharmaceutical care. ResultsEvidence-based research led us thinking that there were sufficient reasons for prescribing prophylactic antiepileptic drugs for this patient, but oral form of busulfan and inadequate dosage of phenytoin may result in epileptic seizure. Phenytoin may not be the only choice for prevent busulfan-induced seizures. ConclusionClinical pharmacists played a positive role in the clinical treatment on antiepileptic protocols for the patients receiving busulfan / cyclophosphamide therapy.

Key words:phenytoinum；busulfan；epilepsia；prophylaxis；adverse drug reaction