复方妥英麻黄碱与苯妥英钠片合用致中毒性脑病一例

柳扬 聂莹雪

1 病例报告 患者男，49岁。以“抽搐7个月，加重伴性格改变3个月”于2012-12就诊作者医院。9岁开始因哮喘常年持续服用复方妥英麻黄碱片（每片含苯妥英钠50 mg），每次2片，3次／d。2012-04患者骑车撞树后伤及右前额，行颅脑CT检查未见异常，未住院进行系统诊治。5月突然出现头朝后仰、双眼上翻、四肢僵硬、双手握拳及流涎等症状，持续约20min后缓解，7个月内上述症状反复发生4次，当地医生给予苯妥英钠100mg口服，3次／d。2012-09患者逐渐出现言语不清、步态不稳、视物成双及烦躁不安、好发脾气等症状。入院查体：意识清楚，欣快，齿龈明显增生，双眼水平眼震，复视，眼球向各方向运动充分，四肢肌力、肌张力正常，左侧Babinski征（－），右侧Babinski征（＋），双侧指鼻试验不准，双侧跟膝胫试验不准。脑电图检查示轻度异常脑电图。脑MR平扫＋增强检查显示小脑脑沟增多、加深，呈明显的小脑萎缩（图1）。因患者曾长期服用含有苯妥英钠的复方妥英麻黄碱片，同时又口服苯妥英钠5个月，故考虑苯妥英钠中毒可能性大，检测苯妥英钠血药浓度＞40μg／mL，停用复方妥英麻黄碱片及苯妥英钠4 d后，患者言语不清，步态不稳等症状明显减轻，8d后复查血药浓度降为6.07μg／mL。

图 1 患者脑 MR T1WI（A）、T2WI（B）检查显示小脑脑沟增多、加深，呈明显的小脑萎缩（箭头所示）

2 讨论 苯妥英钠具有抗癫痫作用，其治疗的有效浓度与中毒浓度十分接近，安全范围相对较窄，其治疗剂量的血药浓度为10～20μg／mL，在应用到一定剂量药物后，肝脏代谢能力达到饱和，此时即使增加很小剂量也可使血药浓度急剧升高，导致患者出现明显的不良反应，因此苯妥英钠呈非线性药代动力学，也称“饱和动力学”［1］。苯妥英钠的血药浓度在20～30μg／mL时可致头晕，恶心呕吐，眼球震颤，皮肤粗糙；30～40μg／mL时可出现步态不稳，齿龈增生；40～50μg／mL时可发生共济失调，精神错乱；大于50 μg／mL时可发生严重毒性致昏睡、甚至昏迷［2］。Simon研究发现，即使常规剂量，若长期服药，也可以发生中毒反应，导致小脑损害，出现小脑性共济失调，甚至不可逆的小脑萎缩［3］。同时，苯妥英钠有抑制 Na＋、Ca2＋等离子跨细胞膜内流，对支气管平滑肌和炎性细胞等产生细胞膜稳定作用，也应用于平喘的复方制剂如复方妥英麻黄碱片。高乐虹等报道4例哮喘患者每天口服复方妥英麻黄碱片4～9片，服药时间1～4年，服药期间出现苯妥英钠中毒症状，停用复方妥英麻黄碱片4～7d后，患者中毒症状逐渐消失［4］。该文报道的患者49岁，9岁开始长期服用复方妥英麻黄碱片，5个月前因脑外伤后又服用苯妥英钠行抗癫痫治疗，每天摄入苯妥英钠总剂量600mg，5个月后出现言语不清、步态不稳、视物成双等症状，病程呈慢性进展，并逐渐加重，伴烦躁不安、好发脾气等症状。查体发现患者有欣快感，齿龈明显增生，双眼水平眼震，复视及小脑共济失调的体征。脑MR平扫＋增强检查示小脑脑沟增多、加深，呈明显的小脑萎缩。检查苯妥英钠血药浓度＞40μg／mL。最终诊断苯妥英钠致中毒性脑病。停用复方妥英麻黄碱片及苯妥英钠后，患者言语不清，步态不稳等症状逐渐好转，8d后复查血药浓度降为6.07μg／mL。李林繁对137例服用苯妥英钠的癫痫患者进行回顾性分析发现，15例患者有中毒的临床表现，其中3例服药超过1年的患者发生了小脑萎缩［5］。De Marcos等对56例平均每天服用苯妥英钠剂量≥301 mg并且服药超过2个月患者的头颅MR进行分析研究发现，小脑萎缩的程度与用药时间及剂量呈正相关［6］。

在临床上遇到以亚急性起病、眼球震颤、视物成双、小脑共济失调以及精神症状为临床表现的患者时，一般会想到亚急性小脑病变、副肿瘤综合征及酒精中毒性脑病等［7］。通过询问患者的服药史，应注意排除苯妥英钠中毒。尤其注意的是，对于已经口服复方妥英麻黄碱片的哮喘患者，在抗癫痫药的选择时应避免选用或减量服用苯妥英钠，以免造成苯妥英钠中毒。

［1］Mann MW，Pons G.Various pharmacogenetic aspects of an-tiepileptic drug therapy［J］.CNS Drugs，2007，21：143-164.

［2］Richard E A，Andrea G.Adverse events associated with intravenous phenytoin in children：aprospective study ［J］.Seizure，2003，12：369-372.

［3］Simon C.Phenytoin poisoning［J］.Neurocritical Care，2005，3：161-170.

［4］高乐虹，孙伟.复方妥英麻黄碱片致苯妥英钠中毒4例［J］.药物不良反应杂志，2010，12：333-334.

［5］李林繁.苯妥英钠致小脑功能损害及其血药浓度分析［J］.海南医学院学报，2007，13：425-427.

［6］De Marcos FA，Ghizoni E，Kobayashi E，et al.Cerebellar volume and long-term use of phenytoin ［J］.Seizure，2003，12：312-315.

［7］Brostoff JM，Birns J，McCrea D.Phenytoin toxicity：an easily missed cause of cerebellar syndrome［J］.J Clin Pharm Ther，2008，33：211-214.