幽门螺杆菌感染与脑梗死患者颈动脉斑块稳定性、纤维蛋白原、C-反应蛋白的关系

刘兵荣 肖瑾 陈伟 丁新生

脑血管病已成为我国第一位致残和死亡的原因［1］，其病理基础为动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）。传统的脑血管病危险因素如高血压、糖尿病、脂质代谢异常等均可触发AS性损伤，感染亦能导致血管内皮损伤和AS。近年研究证实［2］幽门螺杆菌（helicobacterpylori，Hp）感染引起的炎性反应刺激和诱导机体产生的免疫反应是促进AS进展的主要机制［3］。目前国内关于Hp感染与颈动脉斑块稳定性关系的研究尚少。本研究通过探讨胃Hp与颈动脉斑块稳定性的关系，旨在更好地预防颈动脉斑块的发生和发展，从而降低脑梗死的发病率及死亡率。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2011-07－2012-12马鞍山中心医院神经内科住院的脑梗死患者185例，其中男129例，女56例，年龄45～85岁，平均（67±15）岁。纳入标准：（1）有明确的局灶性神经系统损害症状、体征；（2）符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准［4］，且必须符合以下条件：经头颅MRI检查证实脑梗死，同时排除脑出血，蛛网膜下腔出血，心源性脑栓塞及存在明显的心、肝、肾功能异常者，恶性肿瘤者，自身免疫性疾病者，近期出现急性感染及手术外伤史者。根据超声检查斑块情况，将脑梗死患者分为无斑块组、不稳定斑块组、稳定斑块组，对于同时有稳定斑块和不稳定斑块的患者均纳入不稳定斑块组。

1.2 方法

1.2.1 颈动脉超声检查：应用飞利浦公司IE33型彩色多普勒超声诊断仪，超宽变频探头，频率为8.9～11MHz，有超声科医师专人操作，患者均行颈动脉颅外段检查。诊断标准［5］为：血管内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）＞1.0mm 并≤1.2mm 为内膜增厚，IMT＞1.2mm 为斑块形成。根据斑块的形态、性质及超声下表现可以将其分为4型［6］：（1）扁平斑：IMT＜2mm，中等强度回声，内膜不光滑，增厚，局部隆起或呈偏心性增厚；（2）软斑：斑块厚度≥2mm，回声强弱不等或呈均匀的弱回声；（3）硬斑：斑块形态不规则，高低不平，强回声表现，后伴声影；（4）溃疡斑：斑块呈溃疡状表现，斑块较大，基底较宽，表面不平坦，超声显示为“火山口”状。随机抽取20例患者，分别由两名医师检查，对结果一致性进行判断，结果显示Kappa值分别为0.86和0.77，表明检查结果一致性好，结果可靠。

1.2.214C-尿素呼气试验（14-UBT）检测 Hp感染：采用微量胶囊法14-UBT检测Hp。受试者于住院第2天早上空腹接受测试。用水送服14C-尿素胶囊1粒。静坐20min后，受试者对集气卡呼气口处往里吹气2～5min。当卡上指示窗内指示片的颜色由蓝色变为白色时完成采样，将卡插入测量仪器的进样口，仪器自动检测并打印结果。判断标准：≥200dpm为阳性，50～199dpm为±，≤50 dpm为阴性。将可疑阴性列入阴性组，全套设备由安徽养和医疗设备有限公司提供。

1.2.3 血浆纤维蛋白原 （Fib）和 C-反应 蛋白（CRP）测定：入院第2天早晨空腹取肘静脉血4 mL，分别用3.8%（质量浓度）枸橼酸钠及2%（质量浓度）二胺四乙酸（EDTA）抗凝。用AYW 8001四通道凝血分析仪自动检测Fib浓度，全自动生化仪检测血CRP。CRP的正常参考值为0～8mg／L，Fib的参考值为2～4g／L。

1.3 统计学处理 应用统计软件SPSS 17.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，多组间均数比较采用单因素方差分析；计数资料以率表示，采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析脑血管病的危险因素。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 无斑块组、不稳定斑块组和稳定斑块组间性别构成、Hp感染率、Fib和CRP水平比较有统计学差异（P＜0.05），而年龄和合并高血压间比较无统计学意义（表1）。

2.2 多因素Logistic回归分析 将年龄、性别、高血压病史、CRP、Fib、Hp进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄并不直接影响颈动脉粥样硬化斑块的稳定性（P＝0.09）；高血压、CRP、Fib与颈动脉硬化稳定斑块呈明显负相关，为斑块稳定性的危险因素；性别可能某种程度上是斑块稳定性的影响因素，可能男性更倾向于出现颈动脉硬化不稳定斑块；此外，Hp感染率也是影响斑块稳定性的危险因素（表2）。

3 讨论

颈动脉粥样硬化斑块尤其是不稳定斑块易脱落而导致脑栓塞，因此预防、治疗斑块形成对防止脑梗死的发生具有非常重要的意义［7］。

表1 各组一般资料比较

表2 多因素Logistic回归分析结果

3.1 AS易损斑块与炎性反应 AS已不再被认为是单纯的动脉壁脂质堆积的疾病，而是进展性炎性反应，斑块内局部炎性反应是引起斑块不稳定的关键因素，斑块不稳定改变与炎性反应共存，在临床中斑块的不稳定状态与其内炎性反应上调一致。研究结果［8］表明炎性反应在AS的形成及发展中起重要作用，且提出了一种新的炎性反应统一学说：它是联系各种危险因素与引起AS这一疾病细胞和分子变化的纽带，即炎性反应贯穿了从粥样斑块的形成、斑块破裂到血栓形成的整个过程。CRP是反映炎性反应急性期的敏感蛋白之一，炎性反应可使CRP水平升高，而CRP也可促进炎性反应的发生发展。对预测不稳定斑块破裂具有较高临床价值。前瞻性流行病学研究结果显示，CRP水平增高可作为独立危险因素，可预测脑卒中、心肌梗死和猝死的发生。本研究结果表明颈动脉粥样硬化患者血清CRP、Fib浓度与颈动脉硬化的程度相关，无斑块组、稳定斑块组、不稳定斑块组患者血清CRP、Fib浓度依次增高，与颈动脉斑块的稳定性呈负相关，均为影响斑块稳定性的危险因素。

3.2 Hp感染与AS及其稳定性的关系 Sebastian等［9］与 Farsak等［10］研究发现，在人颈动脉粥样硬化斑块中存在Hp，并通过免疫组化法检查到细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule，ICAM-1），表明Hp与炎性反应有关。在AS斑块病灶中存在一定数量的Hp DNA，而在健康者血管壁中未发现Hp DNA。有研究结果显示，Hp感染促进原有动脉斑块稳定性下降，导致斑块破裂，加重缺血症状，最终导致斑块增大。其可能机制为：（1）Hp感染产生自由基，长期的Hp感染导致自由基水平明显增高。自由基性质极为活泼，经中间代谢产物不断扩展生成新的自由基，形成连锁反应。血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平增高是AS的独立危险因素，其可通过对血管内皮细胞结构和功能造成损害（如增强脂质过氧化、促进血管平滑肌细胞增殖和迁移、改变血小板功能及影响凝血系统、促进血管钙化等多种作用）参与AS的发生和发展，以上均可以通过核因子κB激活后产生大量中间产物，加重炎性反应［11－12］。（2）降低 高 密 度 脂 蛋 白 （high density lipoprotein，HDL）。研究发现在Hp感染阳性的人群中HDL水平较阴性者明显降低。HDL下降易致血管硬化、粥样斑块形成及血管狭窄。（3）Hp感染升高血脂水平及Fib水平。Franceschi等提出Hp感染可增加Fib水平，促进AS形成。国外有研究认为血浆Fib是缺血性脑血管疾病发生和发展的一个独立危险因素［13］。目前已有很多研究证实Fib浓度升高与颈动脉粥样硬化呈正相关，与斑块的稳定性呈负相关。这与本研究结果一致。（4）促进血小板活化。Davi等［14］研究发现，Hp引起的低水平炎性反应导致血小板持续激活，诱导血小板不可逆性聚集。目前已有很多研究证实Fib浓度升高与颈动脉粥样硬化呈正相关。本研究结果显示，125例Hp感染阳性患者中，83例发现颈动脉斑块，其中64例为不稳定斑块，相对于稳定斑块组，不稳定斑块组的Hp感染比率更高，Hp感染率也显著影响斑块的稳定性；另外，年龄并不直接影响颈动脉粥样硬化斑块的稳定性，性别可能在某种程度上是斑块稳定性的保护因素，提示男性可能更倾向于出现颈动脉硬化不稳定斑块。

3.3 血管超声在颈动脉斑块稳定性中的运用 值得注意的是，AS斑块内的炎性环境不一定集中在动脉的最狭窄处，例如大多数导致急性心肌梗死的责任血管并不一定发生在有严重狭窄的冠状动脉病损处。根据现代AS模型认为，斑块最初是在管腔内膜外形成，血管造影检查常不能发现，但血管超声或颈动脉MRA等新技术甚至可在无狭窄处发现活动性斑块。虽然脑动脉狭窄相关性卒中风险似与其狭窄程度有关，但其临床症状一般由责任血管的受损情况决定（斑块的稳定性）［15］。哈佛大学的研究者与北美症状性颈动脉内膜剥脱术法（NESCET）的血管造影结果对比认为，超声诊断血管狭窄的敏感性为79%，特异性为86%，准确性为84%。Buskens等［16］研究认为彩色多普勒超声与MRA相比诊断颈内动脉狭窄的敏感性、特异性分别为88%和76%，MRA的敏感性为92%，特异性为76%，两者结合敏感性和特异性可分别达到96%和80%，从成本－效益比方面考虑超声更有优势。本研究采用飞利浦公司IE33型彩色多普勒超声诊断仪，超宽变频探头，频率为8.9～11MHz，对试验的可靠性有一定的说服力。鉴于超声无创性、无危险、成本低及重复性好等特点，它在临床上已成为AS首选的检查手段。

综上所述，Hp感染可能引起的炎性反应与颈动脉粥样硬化斑块不稳定性之间存在相关性［17］，Hp感染机体后通过炎性反应、氧化应激和免疫反应等多途径引起与AS相关的因子增高，从而促进AS的发生和进展，改变动脉粥样硬化斑块的稳定性。AS是一个复杂的病理生理过程，就控制心脑血管病危险因素而言，根治Hp感染所花费的时间与费用要远远低于控制其他因素的费用。

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