Nature Communications:前列腺癌在肥胖者中更具侵袭性机制—CCL7/CCR3是关键通路

郭　鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安　710061)



Nature Communications:前列腺癌在肥胖者中更具侵袭性机制
—CCL7/CCR3是关键通路

郭鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安710061)

关键词:前列腺癌；侵袭；前列腺周围脂肪组织；分子机制；趋化因子CCL7；受体CCR3；肥胖

法国国家科学研究中心/图卢兹第三大学的研究人员，发现在前列腺肥胖患者中，前列腺周围的脂肪组织有利于肿瘤细胞在前列腺外的传播。研究人员已经就这些结果提交了一项专利，从而为前列腺癌的治疗开辟了新的途径，相关研究成果最近发表在《自然·通讯》(LAURENT V, GUE’RARD A, MAZEROLLES C, et al. Periprostatic adipocytes act as a driving force for prostate cancer progression in obesity. Nature Communications，2015，7:10230, DOI: 10.1038 /ncomms10230)上。前列腺被称为前列腺周围脂肪组织(periprostatic adipose tissue,PPAT)的脂肪沉积物包围。随着前列腺癌的进展，肿瘤细胞可以浸润这层周围脂肪组织：这是前列腺癌进展的关键一步，因为它标志着局部晚期疾病(癌症可以扩散到附近的器官)。这种现象在肥胖患者中更为频繁，在这些患者中，PPAT脂肪细胞的大小和数量较高。这些细胞可以分泌大量的生物活性分子，如趋化因子，可以吸引其他细胞。科学家想知道：PPAT中的这种改变是否是肥胖前列腺癌患者肿瘤更具侵袭性的原因？

研究人员发现，脂肪细胞的分泌物能吸引前列腺癌细胞，利用来源于脂肪细胞的条件培养基，作者发现使用抗体封闭CXCR1、CXCR2、CXCR4、CCR2、CCR3后，CCR3处理组的前列腺癌细胞侵袭能力下降最明显，表明CCR3在脂肪细胞分泌物吸引前列腺癌细胞过程中发挥重要作用。进一步使用蛋白质组学方法分析由PPAT脂肪细胞分泌的趋化因子，他们确定了所涉及到的因子，特别是趋化因子CCL7，它与受体CCR3(位于前列腺癌细胞表面)相互作用。使用CCL7抗体封闭后，脂肪细胞吸引的前列腺癌细胞侵袭也明显降低。而CCR3的另一个配体，CCL5，在脂肪细胞分泌物中基本检测不到。作者还进一步发现，CCL7在肥胖组织中表达增加。因此他们提出新的机制：趋化因子CCL7通过PPAT扩散到前列腺周围的部位，并且它将表达CCR3受体的肿瘤细胞，吸引到前列腺周围的脂肪组织，并进一步转移到身体的其他部位。

研究人员随后检测了肥胖对这一机制的影响。他们发现，在喂食高脂肪饮食的肥胖小鼠中，肿瘤在前列腺以外的进展和扩散显著大于正常体重的小鼠。在肥胖状态下，脂肪细胞确实会分泌更多的CCL7(比瘦小鼠组分泌水平高5倍)。使用化学合成药物或封闭抗体抑制CCL7/CCR3信号轴之后，小鼠前列腺癌转移与扩散几乎完全被阻断。当不再表达CCR3的肿瘤细胞植入小鼠的前列腺后，肿瘤的进展和扩散都明显降低，特别是肥胖小鼠中。

在人类前列腺癌中，这一机制也得到证实，CCL7在肥胖人群中分泌也较高。对超过100例人前列腺癌样本的检测结果表明，CCR3表达水平与前列腺癌Gleason评分、肿瘤中未分化区域大小正相关，表达高水平CCR3的肿瘤表现出更频繁的局部扩散和复发。值得注意的是，CCR3在肥胖的前列腺癌患者样品中表达明显增加。靶向CCR3的分子已经由医药行业开发，并用于治疗其他疾病，研究人员目前正在探索这种新的治疗途径，有望可以降低肥胖患者中的前列腺癌侵袭性。

点评：肥胖对肿瘤侵袭的影响和机制一直不清楚。本研究发现前列腺癌周围脂肪组织对前列腺癌侵袭的促进作用，并明确了其中的关键通路CCL7/CCR3，在肥胖患者肿瘤中这些分子表达也增加。这些靶点和分子机制的发现，对于了解前列腺癌进展的原因、改善前列腺癌的治疗有重要意义，也提示降低体重可能会有抑制前列腺癌进展的作用。

收稿日期：2016-01-30

作者简介:郭鹏(1976-)，男(汉族)，博士，教授.研究方向：泌尿系肿瘤基础与临床.E-mail:guopeng661@xjtu.edu.cn

中图分类号:R737

文献标志码:E

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.03.021

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