Notch1与Cyclin D1的组织表达与乳腺增生伴癌症综合治疗评价的相关性研究

杨更午，段玉然，张世耀，邵慧平，陈桂霞，张建平

（1．河北省石家庄市栾城人民医院，河北 石家庄 051430； 2．河北省邢台市隆尧县医院，河北 邢台 055350）

Notch1与Cyclin D1的组织表达与乳腺增生伴癌症综合治疗评价的相关性研究

杨更午1，段玉然1，张世耀1，邵慧平1，陈桂霞1，张建平2

（1．河北省石家庄市栾城人民医院，河北 石家庄 051430； 2．河北省邢台市隆尧县医院，河北 邢台 055350）

目的探讨Notch1与Cyclin D1的组织表达与乳腺增生伴癌症综合治疗疗效及预后的相关性。方法选择医院就诊乳腺增生伴癌症患者100例，统一采用手术联合药物治疗，根据疗效分为有效组和无效组，根据预后结局分为预后优良组和预后不良组，观察各组患者Notch1与Cyclin D1的组织表达差异，并探讨其相关性。结果治疗后，有效组和预后优良组Notch1的组织表达水平均高于无效组和预后不良组，而Cyclin D1表达水平低于无效组和预后不良组，差异均有统计学意义(P＜0．05)；同时，采用Logistic回归进行疗效和预后的相关性分析，差异均有统计学意义(P＜0．05)，且Notch1的最大似然估计值和 OR值均大于0，而Cyclin D1均小于0。结论乳腺增生伴癌症综合治疗疗效及预后与Notch1组织表达呈正相关，与Cyclin D1组织表达呈负相关。

Notch1；Cyclin D1；乳腺增生伴癌症；相关性

乳腺增生症是女性常见的乳腺疾病，临床发病率高居乳腺疾病首位，病理表现为乳腺上皮和纤维组织增生，以及乳腺组织导管和乳小叶结构上的退行性病变，主要由于内分泌激素失调所致[1]。早期临床症状并不典型，待患者出现明显症状就诊时多已发生癌变，呈乳腺增生伴癌症状态，目前主要以手术切除联合药物的综合治疗为主，但疗效及预后均不理想[2]。本研究中探讨了Notch1与Cyclin D1的组织表达与乳腺增生伴癌症综合治疗疗效及预后的相关性，为其有效治疗提供了新的治疗靶点。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准[3]：结合患者临床表现和体征，经影像学检查和病理活检确诊为乳腺增生伴癌症；符合乳腺增生伴癌症的综合治疗适应证；患者及家属了解研究内容和目的，愿意配合调查研究。

排除标准[4]：慢性炎症、恶性肿瘤或其他可对Notch1与Cyclin D1组织表达产生干扰的疾病；存在心肺功能不全、肝肾功能障碍等内外科疾病。

研究对象：选择医院就诊的乳腺增生伴癌症女性患者100例，年龄30～70岁，平均（51．3±11．6）岁；病程3～15年，平均（6．7±1．4）年。

1．2 治疗方法

手术：所有患者均给予乳腺切除术治疗，首先经气管插管全身麻醉，上肢外展约18°，沿其病侧乳房外边缘切开；以电刀切除患者乳腺中浅筋膜表层、内层间的增生和癌变部位，再以组织钳将乳腺浅筋膜层拉至乳头部位切开。同时，夹起乳腺腺体翻开，切除浅筋膜间游离的疏松结缔组织，最终完整切除乳腺腺体，逐层缝合，术毕。

用药：术后同时给予卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司，国药准字 H20073023，规格为每片 0．15 g)口服，使用剂量1 250 mg／m2，每日2次，连续治疗2周；随后换以乳癖消胶囊(辽宁好护士药业＜集团＞有限责任公司，国药准字Z20043645，规格为每粒0．32 g)，口服，每次5粒，每天3次，行经期间停止服用。

1．3 检测方法与疗效评价标准

Notch1与Cyclin D1的组织表达程度：评分包括阳性细胞染色率和染色强度2项。其中阳性细胞染色率评分：大于75%为4分，51%～75%为3分，26%～50%为2分，6%～25%为1分，小于5%为0分。染色强度计分：强阳性，呈深棕黄色为3分；弱阳性，淡棕黄色为1分；不着色为0分；阳性介于强阳性和弱阳性之间为2分。二者积分之和即为患者的最终表达结果评分[5]。

治疗有效评价标准：患者经治疗乳腺增生及癌症病灶均完整切除无残留，临床症状和并发症均消失，无明显治疗不良反应[6]。

预后优良评价标准：治疗后密切随访，观察患者预后结局，患者随访期间无明显复发、转移及不良反应和并发症，生活质量较好[7]。

1．4 统计学处理

采用SPSS 22．0软件进行统计学分析，计量资料行t检验，采用Logistic回归分析Notch1与Cyclin D1和乳腺癌疗效及预后的相关性，治疗有效为1，无效为0；预后优良为1，预后不良为0。检验水准为0．05，若回归系数最大似然估计值和 OR值均大于0，则阳性表达水平与该指标呈正相关，反之为负相关。

2 结果

2．1 组织表达水平与疗效的相关性分析

乳腺增生伴癌症经治疗后，有效组Notch1组织表达水平高于无效组，而Cyclin D1组织表达水平低于无效组，差异均有统计学意义(P＜0．05)。相关性分析证实，Notch1与Cyclin D1组织表达水平与治疗效果具有相关性，上述表达水平差异均有统计学意义(P＜0．05)，且 Notch1的最大似然估计值和 OR值均大于 0，而Cyclin D1的最大似然估计值和 OR值均小于0。结果见表1和表2。

表1 治疗有效组和无效组Notch1与Cyclin D1组织表达水平比较（s）

表1 治疗有效组和无效组Notch1与Cyclin D1组织表达水平比较（s）

项目Notch1 Cyclin D1有效组(n＝72) 7．36±1．22 1．25±0．43无效组(n＝28) 0．52±0．26 5．75±1．36 t值25．153－26．278 P＜0．05＜0．05

2．2 组织表达水平与预后的相关性分析

乳腺增生伴癌症预后优良组患者Notch1组织表达水平高于预后不良组，而Cyclin D1表达水平低于预后不良组，差异亦有统计学意义(P＜0．05)。相关性分析证实，Notch1和Cyclin D1与治疗预后具有相关性，且Notch1的最大似然估计值和 OR值均大于0，而Cyclin D1均小于0。结果见表3和表4。

表2 Notch1与Cyclin D1组织表达水平与疗效的相关性比较

表3 预后优良组和预后不良组Notch1与Cyclin D1组织表达水平比较（s）

表3 预后优良组和预后不良组Notch1与Cyclin D1组织表达水平比较（s）

项目Notch1 Cyclin D1预后优良组(n＝65) 8．43±1．21 1．31±0．45预后不良组(n＝35) 0．56±0．23 5．83±1．42 t值－26．618 25．275 P＜0．05＜0．05

表4 Notch1与Cyclin D1组织表达水平与预后的相关性比较

3 讨论

近年来，由于现代女性持续的不良生活和工作方式的影响，导致女性乳腺增生甚至乳腺癌等乳腺不良疾病的发生率逐年升高，已成为威胁现代女性严重的疾病之一[8]。目前，乳腺癌切除术联合药物辅助综合治疗是治疗乳腺增生伴癌症最常用的措施，但其治疗效果并不理想，部分患者存在较高的复发率、转移率，预后结局较差。随着乳腺增生伴癌症基础研究的深入，Notch1和Cyclin D1在该病的发生、发展中作用日益突出[9]。

Notch信号是一条高度保守的信号通路，广泛表达于哺乳动物多种成熟组织中，具有调节细胞增殖、分化、凋亡及其他多种生命活动作用。Notch1是人类Notch各亚型中与肿瘤发生关系最密切的分子，在多种恶性肿瘤的发生、发展中作用较复杂，既具有促癌作用，又具有抑癌作用[10]。研究发现，在乳腺癌发生的早期，正常乳腺导管组织分泌的Notch1可参与乳腺癌的形成，但在乳腺导管癌变形成后，Notch1信号不再对其进一步恶变产生促进效应，同时可进一步抑制乳腺导管由普通增生转化为导管不典型增生和浸润性癌，发挥抑癌效应[11]。

Cyclin D1作为重要的细胞周期调节因子之一，是重要的细胞分裂周期调控因子，参与调控细胞周期的进程，其过度表达广泛见于人类各大原发性恶性肿瘤中，对肿瘤的诊断和预后判断具有重要意义。乳腺癌的基础研究发现，Cyclin D1可有效缩短细胞周期，促进乳腺组织过度增生，进而发生癌变，具有积极的促癌作用[12]。

本研究结果显示，治疗后有效组和预后优良组Notch1的组织表达水平均高于无效组和预后不良组，而Cyclin D1表达水平低于无效组和预后不良组，相关性分析证实Notch1和Cyclin D1的组织表达水平与乳腺癌增生伴癌症的综合治疗疗效及预后具有相关性，其中Notch1呈正相关性，Cyclin D1呈负相关。

综上所述，Notch1和Cyclin D1的组织表达水平与乳腺癌增生伴癌症的综合治疗疗效及预后具有相关性，可作为乳腺癌增生伴癌症综合治疗疗效和预后评估的指标。

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Correlation of Expression and Evaluation of Comprehensive Treatment of Breast Hyperplasia with Cancer of Notch1 and Cyclin D1

Yang Gengwu1,Duan Yuran1,Zhang Shiyao1,Shao Huiping1,Chen Guixia1,Zhang Jianping2
(1．Shijiazhuang Luancheng People＇s Hospital,Shijiazhuang,Hebei,China 051430; 2．Xingtai Longyao County Hospital,Xingtai,Hebei,China 055350)

Objective To investigate the correlation between the expression of Notch1 and Cyclin D1 and the treatment efficacy and prognosis of breast hyperplasia with cancer．M ethods 100 cases of patients with breast hyperplasia with cancer accepting treatment in the hospital were given surgery combined with drugs treatment．According to the effect of treatment,the treatment group was divided into effective group and ineffective group．And according to the outcome of the prognosis,the patients were divided into good prognosis group and poor prognosis group．The expression of Cyclin D1 and Notch1 were observed in all groups．Results The expression level ofNotch1 in the effective group and the good prognosis group were higher than those in the ineffective group and the poor prognosis group,but the expression level of Cyclin D1 was lower than that of the ineffective group and the poor prognosis group．The difference was statistically significant(P＜0．05),respectively,by the test．The effect and prognosis were analyzed by Logistic regression analysis, the difference was statistically significant(P＜0．05),and the maximum likelihood estimates of Notch1 and OR values were more than 0,while the maximum likelihood estimates of Cyclin D1 and OR values were less than 0．Conclusion The efficacy and prognosis of breast hyperplasia with cancer were positively correlated with Notch1 expression and negative correlation with Cyclin D1 expression．

Notch1;Cyclin D1;breast hyperplasia with cancer;correlation

R969．4；R979．1

A

1006－4931(2016)05－0043－03

2015－08－14)