维生素D缺乏与神经精神疾病的关系研究进展

熊小平，庞海玲

（重庆市黔江区中心医院，重庆 409099）

维生素D缺乏与神经精神疾病的关系研究进展

熊小平，庞海玲

（重庆市黔江区中心医院，重庆 409099）

维生素D是一种类固醇激素，在机体钙磷代谢及骨成生中起重要作用。维生素D缺乏可引发佝偻病等疾病。近年来研究发现，维生素D缺乏与神经精神疾病关系密切，如痴呆、帕金森病、多发性硬化、癫痫及精神分裂症等。该文对维生素缺乏与上述几种疾病的关系进行了综述。

维生素D；神经精神疾病；痴呆；帕金森病；多发性硬化

维生素D缺乏最初主要发现于佝偻病，随后又发现其在老年人群中引发病理性骨折，其主要原因为缺乏日照或食物摄入不足。维生素D除了维持钙磷及骨骼系统的平衡外，还可调节很多组织细胞的功能，约3%的人／大鼠基因均受骨化三醇的调控。而在肾外，至少有10个组织能表达1－α－羟化酶（CYP2781），用于转化维生素D为活性状态，因此这种活性激素可以自分泌及旁分泌形式存在。目前认为，维生素D缺乏与肌肉无力、癌症、免疫性疾病、心血管疾病、代谢性疾病及部分神经系统疾病相关[1]。现将其对神经精神疾病的影响作如下综述。

1 维生素D的缺乏

维生素D是一种脂溶性维生素，存在于极少数食物(如鱼肝油)中，因此主要来源于皮肤合成。维生素D在体内主要以两种形式存在，即维生素D3及维生素D2。维生素D3形成于皮肤受紫外线照射后，维生素D2则来源于不同种类食物(如牛奶、鱼肝油等)在肠道中吸收。两者均在肝脏代谢转化成25－羟维生素D，其血浆半衰期为2～3周，为维生素D血液循环的主要形式，并在肝脏中储存。

维生素D在骨骼及肝脏中均有生物活性，但其生物活性不及1，25－二羟维生素D3（骨化三醇）的1%，后者为25－羟维生素D在肾脏转化合成，半衰期4～6 h。骨化三醇可与细胞核内的维生素D受体(VDR)结合，调节基因的表达。VDR广泛分布于有核细胞，为二类类固醇激素受体成员，类似于维甲酸及甲状腺激素受体。其主要功能为促进钙磷吸收，直接抑制甲状旁腺激素的释放，调节成骨细胞功能，允许甲状旁腺诱导的破骨作用及骨的吸收。

一般认为，维生素D缺乏与早产、深色皮肤色素沉着、居住在高纬度地区、肥胖、吸收不良及老年有关。美国国家健康及营养调查研究(NHANES)显示，2005年至2006年，41．6%≥20岁的成人 25－羟维生素 D血清质量浓度低于20 ng／mL(50 nmol／L)；非白色人种、无高等学历、肥胖、低密度脂蛋白(HDL)、健康状况较差、每天不进食牛奶为低维生素D的独立危险因素；全球范围内，低维生素 D分布广泛，南亚及中东地区低于10 ng／mL(25 nmol／L)的人群较其他地区多[2]。我国北京、上海地区维生素D缺乏的中老年人约69．2%，西南地区高达80%～90%的人群血清25－羟维生素D水平可低于30 ng／mL(75 nmol／L)[3－4]。

目前，理想的25－羟维生素D血液浓度目前尚存争议，尚无基于正常人群及种族的正常值。临床认为，理想的25－羟维生素D的血清质量浓度为20～40 ng／mL (50～100 nmol／L)或30～50 ng／mL(75～125 nmol／L)。因此，其一般范围为30～40 ng／mL(75～100 nmol／L)。美国医学研究所（IOM）认为，低于20 ng／mL(50 nmol／L)为维生素降低，而美国内分泌协会(ENDO)则定为低于30 ng／mL(75 nmol／L)；另外一些研究认为，25－羟维生素D（血液质量浓度）＞50 ng／mL(125 nmol／L)对骨折患者有利，且能减少癌症风险及死亡率；而25－羟维生素D血清质量浓度＜4．4 ng／mL(11 nmol／L)时，可导致1，25－二羟维生素D的合成减少，继发性引起甲状旁腺激素(PTH)水平增高[5]。

2010年，IOM发布了各年龄段钙及维生素D食物摄取量(见表1)。食物摄取维生素D作为维生素的补充，1至70岁的推荐食物摄取量为600 IU／d(15 mg／d)；大于70岁的老人为800 IU／d(20 mg／d)；妊娠期及哺乳期妇女为600 IU／d(15 mg／d)；长期不能户外活动的老人，可能需要更多的维生素D食物补充；小于1岁婴儿食物摄取量为400 IU／d(10 mg／d)；非母乳喂养的孩子可能需要更多的补充。该推荐食物摄取量以骨骼系统的标准制订，对于骨骼系统以外疾病的使用量不一定适用[6]。

表1 各年龄段钙及维生素D的食物摄取量

2 对中枢神经系统的作用

大脑的发育与功能维持需要一些神经甾体，如甲状腺激素、糖皮质激素及雄激素。近年来通过脑脊液研究发现，维生素D也属于神经甾体。其衍生物在脑脊液中被发现，且能通过血脑屏障，这与之前已知的神经甾体很相似[5]。这些衍生物包括 25－羟维生素 D3、骨化三醇、24，25－二羟维生素D3，而这些代谢产物的衍生物在黑质及下丘脑中有较高表达。这两个区域均与运动有关，且是神经系统与内分泌系统的纽带。这些衍生物在该区域的出现，提示这一区域能利用维生素D合成这些产物。除了维生素D的代谢衍生物，其受体蛋白也在大脑中发现，主要集中在小脑、丘脑、下丘脑、基底节及海马，密度最高的结构为黑质，黑质与多巴胺的生成有关。另一个有意义的分布为下丘脑（视上核及室旁核）及额前叶的外颗粒细胞层。VDR同时也在海马CA1区及CA2区发现，但密度较小[7]。

维生素D3是一种有活性的类固醇酶，其在中枢神经系统的作用可能如下：首先，通过调控神经营养蛋白及有丝分裂，促进神经细胞的分化与成熟，因而具有神经营养功能；在体内，维生素D可能增加神经生长因子（GNF）、神经胶质细胞源性营养因子（GDNF）及神经营养蛋白3（TN3）的合成，减少神经营养蛋白4（TN4）的合成。同时，促进低亲和力的P75NTR受体合成，在小鼠海马细胞培养中出现了剂量依赖性的神经元生长，而神经生长因子参与维持神经元的生长发育。在小鼠胚胎及新生小鼠的研究中，低维生素D的小鼠其神经营养因子减少，有丝分裂增加，凋亡减少。另外，维生素D具有调节乙酰胆碱、多巴胺、5－羟色胺及γ－氨基丁酸等神经递质的作用[8]。

3 与神经精神疾病的关系

维生素D缺乏症与一些神经精神疾病相关，如老年性痴呆（AD）、帕金森病（PD）等，虽具体作用机制不清，但可能与神经元调亡有关。维生素D缺乏可引发细胞色素C表达减少，神经细胞周期减少而引发凋亡。细胞色素C可提高前凋亡因子的活性。另一种机制认为，与类似于神经生长因子的神经营养因子有关，神经营养因子可促进神经元的发育分化，维持成熟神经细胞的生长。

1)痴呆

AD是一种神经变性疾病，以记忆缺失及部分脑执行功能缺失为特征。AD的特点为皮质功能(如语言及运动技能)缺失，伴有大脑皮质和海马球广泛萎缩及脑室腔扩大。维生素D受体及1－α－羟化酶均在大脑内发现。在体内，活性维生素D可刺激巨噬细胞吞噬、清除淀粉样斑块，减少淀粉样蛋白诱导的细胞毒作用及皮质细胞的凋亡。高维生素D水平人群AD发病率明显下降，AD患者海马CA1区和CA2区VDR明显减少[7]。海马为边缘系统的一部分，具有记忆及空间定向的功能。特异性VDR单倍体可能与AD的发生有关，而这些在海马上的单倍体缺失可能阻止该部位某些功能如记忆等[9]。

在一项基于一般人群的组群研究中，包括了既往无痴呆、脑卒中的1 658例老年人，平均随访5．6年后有117例出现痴呆，其中102例为AD。采用考克斯比例风险模型分析发现，相对于维生素D充足的人群，维生素D严重缺乏（＜25 nmol／L）及维生素D缺乏（≥25 nmol／L到＜50 nmol／L）的人群痴呆多元校正风险率分别为2．25(95%CI：1．23～4．13)及 1．53 (95%CI：1．06～2．69)；而 AD上述两类人群的多元校正风险率分别为2．22(95%CI：1．02～4．83)及 1．69 (95%CI：1．06～2．69)。提示维生素D缺乏可增加患者发生 AD、血管性痴呆的风险[10]。而另一项包含10 186人的研究提示，随访30年后也出现了类似结果。Afzal等[11]认为，维生素D具有神经保护作用，维生素D水平＞50 nmol／L可减少痴呆的风险。

2)帕金森病

帕金森病是一种以运动障碍为特征的神经变性疾病，伴随有黑质区多巴胺神经元的丢失。在帕金森动物模型中，维生素D具有神经保护作用，可减少多巴胺神经细胞的丢失。其作用机制可能为：通过调节电压相关的钙通道，维持神经细胞内钙稳态，或调节钙相关胞浆蛋白如小清蛋白、钙结合蛋白合成。研究表明，维生素D缺乏在帕金森病的发生中扮演重要角色。有报道称，补充维生素D可减轻帕金森病的症状。另外，维生素D可调节谷胱甘肽转化酶的活性，促进合成谷胱甘肽，从而清除自由基及超氧化物，减少神经损伤。VDR基因敲除小鼠表现出与帕金森病相似的运动障碍。另一个作用机制为：维生素D缺乏可使Nurr1基因表达减少，该基因调节多巴胺神经元的发育，其表达减少可损伤多巴胺神经元的生长，减少多巴胺在基底节的聚集；而Nurr1基因敲除鼠表现为活动减少且出生后很快死去[12]。

3)多发性硬化

多发性硬化(MS)为中枢神经系统的脱髓鞘疾病，是一种自身免疫性疾病。髓鞘的功能为促进神经信号较快的传播，一旦损伤会引起信号传播功能障碍，从而引发运动功能缺失。具有调节免疫的生物活性维生素D为骨化三醇及其细胞核内受体VDR。动物研究发现，骨化三醇可减少 Th1淋巴细胞的反应，抑制干扰素－γ (IFN－γ)，白细胞介素 －2(IL－2)，肿瘤坏死因子－α (TNF－α)，同时促进 Th2淋巴细胞的反应；还可增加IL10的表达，引起抗原提呈细胞转化及减少CD4＋T细胞炎症增殖。在体内，携带有骨化三醇的T细胞不能产生CD40(一种复合突触刺激分子信号)，抵制记忆T细胞的激活[13－14]。在实验性自身免疫性脑炎（EAE）大鼠中发现，1，25－二羟维生素D3能抑制自身免疫过程，而维生素D缺乏则增强了自身免疫的损伤，这一抑制作用在VDR基因敲除鼠中则消失。流行病学研究发现，48% ～71%多发性硬化患者血清25－羟维生素D3水平低于 20 ng／mL。在美国，血清维生素 D3水平低于20 ng／mL的青少年多发性硬化发病风险增加41%。另外，在一项包含77例多发性硬化患者及95例正常人的研究中发现，多发性硬化患者VDR基因型AA及A等位基因更普遍，提示其为多发性硬化的危险因子。蛋白激酶C(PKC)家族基因rs908742inPRKCZ及rs3783785inPRKCH不同等位基因的多态性与多发性硬化的复发有关。另外，两个内源性维生素D相关基因rs1993116inCYP2RI及rs7404928inPRKCB多态性与低水平的25－羟维生素D3相关[15]。多发性硬化发病率在高纬度地区较高，同时高维生素D在南部及西部地区比北部地区较高。基于这些相关性及其他研究，高维生素D的摄取可能减少多发性硬化的风险。

4)癫痫

癫痫为神经元异常放电，为一种患者反复抽搐的状态。1974年Christiansen研究发现，补充维生素D可减少癫痫的发作；维生素D可调节促癫痫及抗癫痫因子；维生素D可降低白细胞介素－6水平，而其为促癫痫因子；可提高神经营养因子水平，神经胶质细胞源性的生长因子GDNF及TN3，均为抗癫痫因子。维生素D缺乏会导致促癫痫因子不能降低，抗癫痫因子水平不能提高，从而致癫痫活动阈降低，维生素D也可促进钙与蛋白质的结合而起抗癫痫作用[7]。

5)精神分裂症

精神分裂症为以感知综合障碍及思维混乱为特征的神经精神性疾病，基因及发育异常与其相关。维生素D与胎儿期脑的发育有关，在胎儿期维生素D缺乏可引起神经营养因子NGF及GDNF水平减少。NGF可促进神经元转化，GDNF为胶质细胞源性神经营养因子，与多巴胺神经元的存活及分化有关[16]。

4 展望

目前发现，维生素D及其受体广泛分布于中枢神经系统，补充维生素D能减轻一些神经精神疾病的症状，但其主要功能及在中枢神经系统扮演的角色尚不清楚。特别是在神经变性性疾病如老年性痴呆，功能障碍性疾病如帕金森，神经免疫性疾病如多发性硬化，维生素D缺乏或维生素D受体功能障碍对这些疾病的影响均需进一步研究以明确，特别是维生素D受体功能及其调控机制均有极高的研究价值。

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Vitamin D Deficiency and Neuropyschiatric Disorders

Xiong Xiaoping,Pang Hailing
(Qianjiang Central Hospital,Chongqing,China 409099)

Vitamin D is a secosteroid hormones that is typically associated with phosphocalcic homeostasis and osteogenesis．Vitamin D is related to rickets and other diseases．Recently some studies demonstrated that vitamin D deficiency played important role in many neuropsychiatric disorders such as dementia,Parkinson′s disease,multiple sclerosis,epilepsy,schiaophrenia,In this article,we will review the relationship of Vitamin D deficiency and the above diseases．

vitamin;D neuropsychiatric disorders;dementia;Parkinson′s disease;multiple sclerosis

R363；R977．2＋4

A

1006－4931(2016)05－0001－04

熊小平，男，副主任医师，主要从事临床精神科工作，（电子信箱）hanse188＠163．com；庞海玲，女，副主任护师，主要从事临床精神科工作，本文通讯作者，（电子信箱）282764589＠qq．com。

2015－07－28)

重庆市卫生局科研项目，项目编号：2011－2－546。