血管紧张素转化酶插入／缺失基因多态性与妊娠期高血压发病风险的Meta分析

蒋 艳，王 佳，吴 彦，吴彦丽

（重庆医科大学附属大学城医院，重庆 401331）

血管紧张素转化酶插入／缺失基因多态性与妊娠期高血压发病风险的Meta分析

蒋 艳，王 佳，吴 彦，吴彦丽

（重庆医科大学附属大学城医院，重庆 401331）

目的通过血管紧张素转化酶（ACE）插入／缺失（I／D）基因多态性与妊娠期高血压疾病（HDCP）发病风险的Meta分析，指导临床治疗。方法检索PubMed、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)等，纳入有关ACE I／D基因多态性与HDCP发病关系的病例对照研究，并采用RevMan 5．3软件进行分析。结果共纳入20篇文献，累计病例组1 719例，对照组1 928例。ACE DD基因型频率分布在两组间比较差异有统计学意义（P＝0．004，OR＝1．60[1．17，2．21]），ACE D等位基因频率分布在两组间比较差异有统计学意义（P＜0．000 01，OR＝1．68[1．36，2．08]）。结论携带ACE DD基因型、ACE D等位基因均有可能增加罹患HDCP的风险，可指导临床治疗。

血管紧张素转化酶；妊娠期高血压疾病；基因多态性；Meta分析

妊娠期高血压疾病（HDCP）是妊娠期所特有的疾病，临床表现为血压升高及机体代谢紊乱，严重危害母儿安全[1]。HDCP的基本病理变化是全身小动脉痉挛，由血管紧张素Ⅱ介导这一收缩反应，导致子宫胎盘缺血，同时使凝血反应被激活，导致疾病的发生。血管紧张素转换酶（ACE）在血管紧张素Ⅱ的生成中起主导作用，因此在HDCP的发生发展中起关键作用。目前HDCP的治疗原则包括解痉、降压，其中降压药物存在使用局限。研究显示，孕妇使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂具有风险。HDCP的发病具有家族聚集性[2]，因此许多学者开始将该病的研究投向基因分子水平，旨在寻找新的治疗途径。近年来有许多关于ACE插入／缺失（I／D）基因的研究，但由于研究对象的样本量、种族差异等不同，导致研究结果不一致。为了减少研究间的偏倚，提高统计效力，本研究中采用Meta分析法对过去10年国内外发表的有关中国人群ACE(I／D)基因多态性与HDCP关系的病例对照研究进行综合评价，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 纳入标准

研究类型：病例对照研究。

纳入标准：关于中国人群的研究；病例组符合第8版《妇产科学》中的诊断标准[3]；对照组为同期住院分娩无合并症的孕妇。

排除标准：重复发表、数据不全的研究；病例组不符合前述诊断标准，或有其他合并症；对照组人群的基因频率分布不符合Hardy－Weinberg平衡（P＜0．05），或未进行该平衡检验。

结局指标：ACE I／D的基因型、等位基因频率分布在病例组与对照组间的差异比较。

1．2 检索策略

计算机检索 PubMed、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)等，检索期限为2006年1月至2015年12月。中文检索词：妊娠期高血压疾病、妊娠期高血压、子痫前期、血管紧张素转化酶、基因多态性；英文检索词：hypertensive disorder complicating pregnancy，gestational hypertension，preeclampsia，angiotensin converting enzyme，gene polymorphisms。

1．3 统计学处理

采用RevMan 5．3软件进行Meta分析。选取优势比（OR）值及其95%置信区间(CI)为评定罹患风险的指标，检验水平α＝0．05。

2 结果

2．1 文献检索结果

初筛共获得523篇文献，根据阅读题目、摘要以及全文，排除不符合诊断标准、样本量过少、重复报道、无原始数据等文献。最终获得20篇文献，累计病例组1 719例，对照组1 928例。各个研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征(例)

2．2 Meta分析

共纳入20个研究[4－23]。基因型（Ⅱ，χ2＝55．26，P＜0．000 1，I2＝66%；DD，χ2＝73．89，P＜0．000 01，I2＝74%），等位基因 I和D（χ2＝87．73，P＜0．000 01，I2＝78%），各研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析。基因型(ID，χ2＝23．29，P＝0．22，I2＝18%)，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组基因型频率分布比较，差异有统计学意义（Ⅱ，P＜0．000 01，OR＝0．56[0．43，0．72]；DD，P＝0．004，OR＝1．60[1．17，2．21])，见图1；两组等位基因频率分布比较差异有统计学意义（Ⅰ，P＜0．000 01，OR＝0．60[0．48，0．74]；D，P＜0．000 01，OR＝1．68 [1．36，2．08])，见图2。基因型ID频率分布的两组间比较，差异无统计学意义（P＝0．65，OR＝1．03[0．90，1．18]）。

图1 ACE DD基因型与HDCP发病关系

图2 ACE D等位基因与HDCP发病关系

3 讨论

HDCP是一组受环境、遗传等多因素影响而发生的疾病，其中ACE在改变血管舒张或收缩以调节血压的变化中起重要作用。正常成年人体内的ACE基本稳定，患有HDCP的孕妇可能由于基因变异影响了血管紧张素等的转录及蛋白表达改变，最终导致血压增高。目前研究显示，孕妇使用血管紧张素转换酶抑制剂可能因改变肾血流而导致羊水减少等，影响胎儿安全，因此临床不推荐使用。

本研究中，对照组基因频率分布符合 Hardy－Weinberg平衡定律，表明这些基因位点已达遗传平衡，研究人群无明显选择性偏倚，其关联研究结果具有群体代表性。

由结果可见，ACE I／D的基因型、等位基因频率分布在病例组与对照组间比较差异有统计学意义（P＜0．05）。携带DD基因型使罹患HDCP的风险增加1．6倍，携带 D等位基因使罹患 HDCP的风险增加1．68倍，而携带Ⅱ基因型及Ⅰ等位基因则为保护因素，这与大部分的研究结论一致。该项合并分析中，I2＞50%，提示各研究间存在统计学异质性，本研究中采用随机模型合并效应量以减小偏倚，未采取亚组分析等临床方法来减小异质性的原因是，纳入研究的数据中并未完全进行分组（如妊娠期高血压组、子痫前期组等），研究提供的临床资料不足。因此ACE I／D基因多态性与HDCP发病关系仍需要更多高质量、大样本的研究证实。

HDCP在众多环境、遗传因素作用的背景下，个体同时携带多种高危基因型的情况增加，如同时携带D等位基因及DD基因型可能使罹患疾病的风险显著增加，当然也可能因携带Ⅰ等位基因及Ⅱ基因型成为保护因素。因此，携带ACE DD基因、ACE D等位基因均有可能增加罹患HDCP的风险，在尽量规避药品不良反应的同时，应加强用药指导，以提高治愈率及依从性。

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M eta analysis about ACE Polymorphisms and Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy

Jiang Yan,Wang Jia,Wu Yan,Wu Yanli
(The Affiliated University City Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing,401331)

Objective To analyze the association between Angiotensin Converting Enzyme(ACE)Insert／Deletion(I／D)gene and Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy(HDCP)by meta－analysis,and to guide clinical therapy．M ethods Case－control studies were searched in PubMed,CNKI,CBM et al．RevMan 5．3 software was used for meta－analysis．Results Finally 20 literatures including 1 719 HDCP patients and 1 928 controls were eligible to the criteria．The results showed:Significant differences were found in the frequencies distribution of ACE DD genotype(P＝0．004,OR＝1．60[1．17,2．21])and D allele(P＜0．000 01,OR＝1．68[1．36,2．08])．Conclusion Women carrying ACE DD,or ACE D gene would increase the risk of developing HDCP,which can be of clinical significance．

angiotensin converting enzyme;hypertensive disorder complicating pregnancy;gene polymorphisms;meta analysis

R363．2；R972＋．4

A

1006－4931(2016)05－0021－04

2015－10－14)