帕金森病的治疗研究进展

王薇重庆三博江陵医院神经内科，重庆　400021

帕金森病的治疗研究进展

王薇
重庆三博江陵医院神经内科，重庆400021

帕金森病（Parkinson disease，PD）是仅次于阿尔兹海默病的神经退行性疾病之一，随着老年人口的增多，帕金森病的患病人数也增加。正确的使用现有的药物和理解尚在研究中的未来的潜在的治疗方法对有效管理帕金森病有着重要意义。该文综述了帕金森病的现有治疗策略及尚在研究中的有希望的治疗。

帕金森病；运动症状；非运动症状；治疗；综述

帕金森病（PD）属于中老年患者中较为常见的神经系统变性疾病。其发病机制主要是改变中脑黑质致密部多巴胺其能够使神经元变性丢失，并且纹状体区域中的多巴胺含量下降，剩余的多巴胺形成以α-突触共核蛋白为主要成分的路易小体（LB）。该疾病起病缓慢伴有持续性发展，伴有静止性震颤、肌强直、运动减少等多种表现。该研究主要综述了帕金森病的现有治疗策略和尚在研究中的有希望的治疗。

1 PD的流行病学特征

帕金森病（Parkinson disease，PD）是继阿尔兹海默病后最常见的神经变性疾病。年龄是PD首要的危险因素，发病率随年龄增加而增加，且在八十岁后出现高峰，具有重要的公共卫生意义。因此随着人口的老龄化和全球人口预期寿命的不断上升，预计在2030年PD的发病率将超过50%，其中男：女的患病比率约为3：2［1］，现对帕金森的临床表现与治疗综述如下。

2 PD的发病机制

PD关键的病理学特征是黑质致密部中多巴胺能神经元的损失。临床病理相关研究结果表明此区域中至重度多巴胺能神经元的损失可能是导致帕金森病患者运动功能障碍（特别是运动迟缓和肌强直）的原因。其产生这些病理学改变的机制可能涉及神经炎症、氧化应激、细胞凋亡以及线粒体功能障碍等［2］。

3 PD的临床表现

PD的临床表现主要包括早期运动症状，早期非运动症状以及晚期症状。运动症状主要包括静止性震颤、肌肉僵直、动作迟缓，其中动作迟缓是诊断PD必须具备的临床表现。非运动症状主要包括嗅觉减退、疲劳、抑郁、快动眼期睡眠障碍和便秘，PD的晚期症状主要包括治疗相关的一些症状，如冻结步态，姿势不稳，吞咽障碍，体位性头晕、流涎、尿急、夜尿症、性功能障碍等［3］。

4 PD的治疗

PD治疗应遵循的基本原则为：根据患者的年龄、主要症状类型、严重程度及经济承受能力等要素制定个性化治疗方案。强调早期治疗，从单药小剂量开始、缓慢递增，尽量以最小剂量获得相对满意的疗效，以维持患者生活质量或（和）必要的工作能力为参照。

目前治疗PD的药物主要分为抗胆碱能药 （如安坦等）和与脑内多巴胺作用有关的药物两大类。后者又可分为补充纹状体中多巴胺类药物 （如美多巴、息宁等）、多巴胺受体激动剂（如溴隐停、普拉克索等）、促多巴胺释放药（金刚烷胺）以及增加脑内多巴胺浓度的药物（如司来吉兰、恩他卡朋）等。

4.1PD的对症治疗

4.1.1运动症状的治疗PD的初始治疗方案的选择通常取决于患者的主要症状和年龄。震颤为主要临床表现的患者，若年龄＜60岁：①抗胆碱能药物或β受体阻滞剂，若效果不理想，添加或者换成多巴胺激动药，整个治疗过程中，只要震颤被较好的控制，就应停用抗胆碱能药物或β受体阻滞剂。②多巴胺激动药，若效果不理想，添加或者换成左旋多巴，抗胆碱能药物或β受体阻滞剂，若效果仍不理想，添加氯氮平或者考虑外科治疗难治性震颤。③左旋多巴治疗，若效果不理想，添加或者换成多巴胺激动药，抗胆碱能药物或β受体阻滞剂。若年龄＞60岁，首先考虑左旋多巴治疗，若效果不理想，添加或者换成多巴胺激动药或β受体阻滞剂，若效果仍不理想，添加氯氮平或者考虑外科治疗难治性震颤。若效果较佳，但有症状波动，可添加多巴胺激动药或单胺氧化酶B型抑制剂（MAOBIs）或者儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂（COMIs）［4］。

动作迟缓为主要临床表现，若症状较轻，首先启用MOABI治疗，若效果欠佳，进展至影响日常生活质量或者原发症状就影响日常生活质量且年龄＜60岁者，首先启用多巴胺激动药，若效果欠佳，再添加或换成左旋多巴治疗。若年龄＞60岁，首先启用左旋多巴治疗，若效果欠佳，应重新评估诊断。若效果较佳，但有症状波动，可添加多巴胺激动药或COMTI或者MOABI，考虑深部脑刺激治疗难治性症状波动。

姿势不稳或步态异常为主要表现的患者，若症状较轻，首先启用MOABI或金刚烷胺治疗，若效果欠佳，进展至影响日常生活质量或者原发症状就影响日常生活质量且年龄＜60岁，首先启动多巴胺激动药，若效果欠佳，再添加或换成左旋多巴类药物，若效果仍欠佳，添加金刚烷胺或胆碱酯酶抑制剂［5］。若年龄＞60岁，首先启动左旋多巴治疗，若效果欠佳，添加金刚烷胺或胆碱酯酶抑制剂。若效果较佳，但有症状波动，可添加多巴胺激动药或COMTI或者MOABI，考虑深部脑刺激治疗难治性症状波动［9］。

大量研究表明［6］，左旋多巴能更好控制PD的症状，同时与多巴胺激动剂相比，左旋多巴发生冻结、嗜睡、水肿、幻觉等副作用的风险较低。由于年轻的PD患者更容易发生异动症，因此多巴胺受体激动剂通常作为年龄＜60岁患者的首选治疗药物。若运动症状较轻，但患者要求治疗，在使用如多巴胺激动剂、左旋多巴等更为有效的药物治疗前或许可以尝试MAOBIs（如司来吉兰、雷沙吉兰）。此外，老年患者有更大风险出现精神方面的不良反应，特别是具有预先存在的认知功能障碍，因此，对于老年患者更倾向于选择左旋多巴［7］。

4.1.2PD运动并发症的治疗症状波动的治疗，症状波动主要有剂末恶化、开关现象。剂末恶化：①减少左旋多巴剂量但增加用药频率（左旋多巴剂量分割）；②加用MAOBIs，COMIs；③由标准片换用控释片以延长左旋多巴的作用时间；④加用长半衰期的DR激动剂，如普拉克索、罗匹尼罗；⑤避免饮食中蛋白质对左旋多巴吸收的影响，宜在餐前1 h或餐后1.5 h服药。

开关现象：左旋多巴治疗中增加应用多巴胺激动剂用于缩短关期时间。加用普拉克索、罗匹尼罗及罗替戈汀等药物能显著缩短关期时间。其中罗匹尼罗缓释制剂比罗匹尼罗速释制剂更为有效，其可缩短20%及以上关期时间。普拉克索与罗替戈汀在治疗疗效减退型的症状波动方面差异无统计学意义。另有研究表明［8］，间断皮下注射阿扑吗啡可快速缩短关期，但此疗法可能增加异动症。

异动症的药物治疗：①轻度的并不使人困扰的异动症是不必要治疗的；②多巴胺能药物减量方案会减少异动症但可能会加重帕金森病；③加用金刚烷胺，金刚烷胺常用于减轻异动症的严重程度以及缩短持续时间，金刚烷胺治疗运动障碍十分有效，效能通常可长期持续且耐受性通常比较好；④氯氮平可改善异动症；⑤当单一治疗并不如理想中的有效，结合1种或者更多的其它治疗手段可能取得一定疗效。

4.1.3药物不良反应的治疗恶心：是多巴胺治疗后常见且短暂的不良反应。多巴胺能药物治疗的缓慢滴定与食物混合服用可以减少恶心。研究显示［9］吗丁啉是一种外周多巴胺D2受体拮抗剂，其可减少因多巴胺能药物所致的恶心。冲动及强迫行为（ICDs）包括冲动控制障碍，多巴胺失调综合征以及重复行为。冲动控制障碍与多巴胺激动剂使用相关，对存在强迫症病史、冲动个性及成瘾行为的患者更容易出现ICDs，故对这类患者应慎重考虑多巴胺激动剂的应用。多巴胺激动剂减量或停药常是ICDs有效的治疗手段。多巴胺失调综合征的治疗通常涉及左旋多巴的逐渐减量以及药物加强剂量的停止，尚无研究验证多巴胺失调综合症的治疗方法，但一个含有4个患者的小样本调查发现，丙戊酸钠对此类患者均有一定疗效［10］。重复行为：很多患者的重复行为可被监测而不用治疗，多巴胺能药物的减量或停药可能改善重复行为。研究发现金刚烷胺及喹硫平可能对重复行为有一定疗效。

幻觉是晚期PD的特点之一。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐减少了无痴呆的帕金森病患者的幻觉症状的发生，卡巴拉汀则减少了有痴呆的PD患者的幻觉症状的发生。而奥氮平则被证明在治疗幻觉方面是无效的，且可能导致运动症状的恶化，因此奥氮平不应该用于治疗帕金森病。

4.1.4PD非运动症状的治疗快动眼睡眠行为异常（RBD）：氯硝西泮是治疗快动眼睡眠行为异常的一线用药，同时可将褪黑素作为对使用氯硝西泮有相对禁忌的患者（如痴呆、阻塞性睡眠呼吸暂停、以及极其脆弱且跌倒风险增加的患者）的一线用药［11］。

抑郁症：虽然仍缺乏SSRIs和SNRIs类药物用于治疗帕金森病相关抑郁症患者的证据，但据经验而言，此两种药物均有效。三环类抗抑郁药均优于选择性血清素受体抑制剂（SSRIs），特别是去甲替林和地昔帕明，但因为对存在认知障碍的老年患者有一定不良反应而不常用。认知障碍：帕金森病患者常并发轻度认知功能障碍并有可能进展为帕金森病痴呆。胆碱酯酶抑制剂，如利斯的明和多奈哌齐的证据较充分。体位性低血压：研究表明［12］氟氢可的松或多潘立酮对体位性低血压治疗可能有效。此外，a-肾上腺素能激动剂米多君，溴吡斯的明，育亨宾和吲哚美辛也有一定疗效。

流涎：注射B型肉毒毒素（BTB）、A型肉毒毒素（BTA）均能显著减少唾液量，流涎频率以及减少其所导致的社交尴尬。BTA具有良好的耐受性，可在标准腮腺注射基础上增添颌下注射以提高疗效但可能存在更多的并发症，抗胆碱能药可能也有一定作用，但有认知障碍的老年患者对其耐受性较差。

4.2PD的其他治疗

4.2.1神经保护治疗锻炼能诱导大脑神经营养因子的表达，包括脑源性神经营养因子和胶质源性营养因子，这些因子在帕金森病病人的黑质中是明显减少的，因此充分的锻炼在PD的动物模型中有神经保护作用。跑步机训练可以改善帕金森病病人的行走障碍，但运动的剧烈程度，运动的时间，及效果的持续时间仍需被评估。

4.2.2手术治疗脑深部电刺激能够缓解患者的临床症状，具有损伤小，不良反应少，调节性高等优点。此外，在一些帕金森病动物模型显示，丘脑底核的药物消融也可以提高多巴胺能神经元的生存及改善临床症状［13］。

4.2.3康复与运动疗法如健身操、太极拳、慢跑等运动，进行语言障碍训练，步态训练，姿势平衡训练等。若能每日坚持，则有助于提高PD患者的生活自理能力，改善运动功能，并能延长药物有效期［14］。

5　结语

近年来，国内外有许多关于帕金森病的研究与临床实验的开展，该病已经在药物治疗、外科治疗等领域取得了长足的进步。虽然目前仍未发现可以逆转或改变帕金森病病程的治疗方法，但是相信随着研究的深入，在不久的将来会有一种方法可以从根本上治愈帕金森病。

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Research Progress in the Treatment of Parkinson's Disease

WANG Wei
Department of Internal Neurology，Jiangling Hospital，Chongqing three，Chongqing，400021 China

Parkinson's disease（PD）is second only to neurodegeneration in Alzheimer's disease，with the increase of the elderly population，Parkinson's disease prevalence also increases.The correct use of existing drugs and understanding of the potential for future treatment in the study of the potential for effective management of Parkinson's disease is of great significance.This review summarizes the current treatment strategies for Parkinson's disease and promising treatment in the study.

Parkinson's disease；Motor symptoms；Non motor symptoms；Treatment；Review

R741

A

2096-1782（2016）10－0163-03

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.10.163

王薇（1981.10-），女，重庆人，本科，主治医师，主要从事神经内科疾病诊断工作。

（2016-07-15）