黄斑水肿治疗进展

张思远，吕红彬

（西南医科大学附属医院眼科，四川泸州 646000）

黄斑水肿治疗进展

张思远，吕红彬

（西南医科大学附属医院眼科，四川泸州 646000）

黄斑水肿（macular edema,ME）是临床上常见的眼科疾病，是引起视力减退的重要原因之一。可继发于视网膜静脉阻塞（Retinal vein occlusion,RVO）、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎和白内障或其它内眼手术后。根据形态不同，可分为黄斑囊样水肿（cystoid macular edema,CME）和黄斑弥漫性水肿。目前认为血-视网膜屏障（blood-retinal barrier,BRB）完整性破坏引起液体在黄斑区内层视网膜积聚是最主要的原因，弥漫性黄斑水肿与视网膜外屏障及视网膜色素上皮细胞的异常有关[1]。

1 药物治疗

1.1 糖皮质激素

曲安奈德（triamcinolone acetonide,TA）是一种人工合成的含氟长效糖皮质激素，局部用药吸收缓慢。目前TA的应用方法主要有玻璃体腔注射（intravitreal injection,IV）和后Tenon囊下注射两种。IVTA直接作用于病灶，起效快，避免了全身应用糖尿病激素造成的副作用，但同时也有眼内压升高、晶状体后囊膜下并发白内障、眼内炎等并发症的发生。相比较后Tenon囊下注射并发症少，患者易于接受，但疗效也较前者稍差[2]。IVTA 4.00 mg是临床上最常见的黄斑水肿治疗方法。刘铁城等[3]对14例视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion,CRVO）所致ME患者行IVTA 4 mg，治疗前后均进行最佳矫正视力（best corrected visual acuity,BCVA）、裂隙灯显微镜、眼压、FFA和黄斑OCT检查。经过长期随诊得出：IVTA在短期内能明显改善CME和有效提高视力，远期观察CME的复发率和晶状体后囊膜下混浊的发生率较高。多项临床试验也表明IVTA短期内能有效改善ME和明显提高视力，可用于抗血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor, VEGF）药物或激光光凝治疗无效的难治性糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema,DME）患者，但是远期观察ME的复发率较高。

近年来玻璃体腔内药物缓释系统地塞米松缓释系统posurdex-ozurdex和醋酸氟轻松缓释系统Iluvien应用于临床。在临床预试验中发现posurdexozurdex可以在眼内维持有效浓度达 6 m，FDA于2009年6月批准posurdex-ozurdex用于治疗RVOME。Manousaridis等[4]对经雷珠单抗（ranibizumab, lucentis）连续注射3个月治疗但效果不佳的11例11眼RVO-ME患者进行玻璃体腔植入posurdexozurdex，在治疗后2 m、3 m、6 m观察患眼BCVA及黄斑中心凹厚度 （central macular thickness,CMT）。结果显示posurdex-ozurdex能有效提高视力，减轻黄斑水肿，但对视力的改善作用可能不会持续长达6个月，因此在这个时间点之前需要考虑再次植入。一项回顾性研究结果显示[5]该缓释系统玻璃体腔内植入可明显提高DME患者的BCVA，单次植入的有效性可长达4个月，在12个月的随访期中有13.1%的患者出现眼压升高，局部使用降眼压药物可控制眼压。Iluvien仅需单次植入，药物持续释放时间可达36 m。FDA批准用于治疗既往接受过糖皮质激素治疗，但眼压位显著升高的DME患者[6]。相对于常规激素类药物眼内注射，长效缓释制剂植入玻璃体可长期在眼内维持有效药物浓度，适用于需长期给药患者，可减少眼内注射相关并发症。如何选择玻璃体腔内药物注射适应证及给药时机、降低眼压升高、白内障等并发症等仍需进一步的大规模临床验证。

1.2 抗VEGF药物治疗

血管内皮生长因子不仅在血管生成的调节中起重要作用，而且可以导致血管的通透性增加，引起血管严重渗漏。抗VEGF药物可以减少周细胞、内皮细胞及视网膜色素上皮血管VEGF的表达，从而降低视网膜血管通透性，保护BRB，防止黄斑区内层视网膜液体积聚，是治疗ME的重要靶点。目前抗VEGF药物主要有哌加他尼钠，贝伐单抗，雷珠单抗，阿柏西普，康柏西普等。

哌加他尼钠（Pegaptanib sodium,Macugen）能选择性抑制VEGF165的活性，2004年由美国FDA批准应用于玻璃体腔注射治疗年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degeneration,AMD）及其他新生血管性眼病。其推荐剂量为0.30 mg，可以作为其他抗VEGF药物效果不佳或合并心血管疾病风险的DME患者的备选药物。

贝伐单抗（bevacizumab,Avastin）是由Genentech公司开发，是完整的单克隆抗体，能拮抗所有的VEGF-A同源异构体。2005年7月，在美国视网膜专科年会上，Rosenfeld首先提出玻璃体腔内注射贝伐单抗治疗AMD继发的脉络膜新生血管（choroidal neovascularization,CNV）和CRVO有效。Rajendram等[7]在对比贝伐单抗与激光光凝治疗DME的疗效时发现贝伐单抗能有效提高视力，减少视网膜厚度，其疗效优于激光光凝组。目前国际上推荐的应用剂量为单次玻璃体腔内注射1.25 mg，间隔4～6周可重复注射1次[8]。

雷珠单抗来源于贝伐单抗的Fab片段，分子量为贝伐单抗的1/3，因此穿透力强、亲和力高、有很好的视网膜扩散性，是首个被美国FDA批准用于治疗DME的抗VEGF药物。王博等[9]对比分析IVR与IVTA治疗DME的临床疗效，观察治疗后1周、1 m、3 m、6 m患眼的BCVA、CMT、眼底黄斑区荧光素渗漏情况。结果显示，IVR和IVTA治疗DME短期内均有显著效果，治疗6个月后，雷珠单抗疗效的稳定性优于曲安奈德，远期疗效及毒副作用、并发症等尚需进一步观察。李琳娜等[10]研究结果显示IVR对DME和RVO黄斑水肿在4周内效果比较明显，视力会有不同程度的提高。但绝大部分的患者在6个月以后视力又会有所下降，黄斑水肿再次复发，需要重复注射[11]。因为IVR尚未发现严重并发症，所以目前具有相对的安全性。3+PRN方案是目前比较推荐的方法，即初始治疗每一个月注射1次，连续3个月每1个月注射1次，随后根据病情及视力稳定情况再注射。近期即将推出的雷珠单抗预充注射剂可提供更高的剂量准确性和更方便的治疗过程，同时降低不良事件的风险。

阿柏西普（aflibercept,VEGF Trap-Eye,Eyle）为可溶性重组VEGFR蛋白，由VEGFR-l、VEGFR-2以及人类免疫球蛋白IgGl的部分片段融合而成，能更广泛结合VEGF家族成员，同时具有更稳定的药代动力学特征[12]。2012年9月，阿柏西普治疗CRVO-ME引起的视觉障碍正式获得FDA批准，哥白尼研究 （COPENICUS研究）证实了阿柏西普治疗CRVO-ME的有效性与安全性[13]。2014年8月阿柏西普正式被FDA批准用于治疗DME。由DR临床研究网络发表的一项随机临床实验结果显示，阿柏西普对基线视力更差的DME患者效果更佳[14]。Regnier等[15]对1978例DME首次接受抗VEGF治疗的患者进行Meta分析，比较雷珠单抗、阿柏西普、激光和安慰剂组疗效，结果显示两种抗VEGF药物疗效都优于激光治疗，雷珠单抗疗效在统计学上并未显著优于阿柏西普。Stewart等通过数学模型证明单次注射阿柏西普10~12周后仍能在玻璃体腔内保持显著的VEGF结合活性，这使每2个月注射1次的用药方案成为可能，在临床应用中有着重要的意义。

康柏西普（Conbercept），商品“朗沐”，是由我国自主研发的一种新的抗VEGF融合蛋白，包含了VEGFR-2（KDR）中的Ig样区域4（KDRd4），通过有效地改善三维结构和增加二聚作用，从而使康柏西普与VEGF紧密结合。我国食品药品监督管理总局于2013年年底批准康柏西普眼用注射液用于治疗湿性AMD。这种药物也被用于DME、高度近视CNV和CRVO的临床试验中。张菁等[16]对临床确诊的38例38只眼视网膜分支静脉 （branch retinal vein occlusion,BRVO）所致ME进行前瞻性随机对照研究，结果显示康柏西普玻璃体腔注射联合视网膜激光光凝疗效优于单纯激光光凝，与IVTA联合激光光凝比较，作用时间更长、并发症更少，能保持更强的促进水肿吸收的作用，更有利于后续激光光凝治疗。

以上结果表明，抗VEGF药物对ME的治疗具有重要临床意义，但目前抗VEGF药物价格昂贵，再治疗标准不同，连续重复注药带来的治疗成本、眼内感染风险以及患者心理负担等是我们需要认真重视探讨的问题。

2 激光治疗

光凝治疗分为全视网膜光凝、局限性光凝和格栅样光凝。Mukhtar等[17]对46例67只伴有弥漫性黄斑水肿的增殖性糖尿病视网膜病变患者进行全视网膜激光光凝（pan-retinal photocoagulation,PRP），结果显示PRP不仅降低了与视网膜新生血管形成相关的并发症发生风险，同时使得BCVA得以提高。廖华萍等[18]通过对56例56眼RVO-ME患者行氩离子激光格栅样光凝治疗，随访3～18个月，发现早期黄斑区格栅样光凝有助于视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿消退，能有效保存甚至提高患眼视力。臧冬晓等[19]对BRVO-ME患者30例30只眼进行回顾性分析，A组15例行无灌注区视网膜激光光凝联合黄斑区格栅光凝治疗；B组15例单纯行无灌注区视网膜激光光凝，观察治疗后1 m、3 m、6 m的黄斑水肿消退情况。结果显示，黄斑区格栅光凝能有效地减轻BRVO所致的ME，行无灌注区视网膜激光光凝能有效预防新生血管形成。

但是光凝是一种破坏性治疗，治疗后激光瘢痕扩大、可诱发CNV和视网膜表面纤维膜形成。Lewis等[20]观察了DME光凝治疗后的并发症主要有脉络膜新生血管膜、中心凹脂质沉着、视网膜下或上皮的纤维增生、脉络膜或视网膜出血和视野缺损等。激光模式从局部/格栅样光凝到改良的ETDRS光凝再到阈下微脉冲二极管激光，目的就是为了减少激光的并发症。最新DME诊疗指南推荐，未累及黄斑中心凹的DME和累及黄斑中心凹DME但视力大于20/ 30的患者根据ETDRS指南进行激光光凝治疗；累及黄斑中心凹的DME且视力在20/30或以下者采用抗VEGF药物治疗[21]。

3 手术治疗

具体手术方式有单纯玻璃体切割手术或联合视网膜内界膜撕除手术，也有针对原发病如RVO进行的视神经放射状切开手术 （radial optic neurotomy, RON）。

玻璃体切割术治疗广泛用于增殖性糖尿病视网膜病变的ME，也适用于由黄斑前膜和玻璃体黄斑牵引综合征引起的ME。通过玻璃体切割术解除了玻璃体的机械牵拉作用，同时清除了玻璃体内的致病因子，增加玻璃体腔的水溶性氧等营养成分，这些因素均可能改善ME。有研究采用玻璃体切割手术治疗了87例存在玻璃体黄斑牵引的DME患者，手术后38%的患者视力提高2行及以上；CMT平均减少了160 um[22]。Patel等[23]对一组慢性葡萄膜炎如中间型葡萄膜炎、青少年风湿性关节炎伴慢性虹膜睫状体炎、多灶性脉络膜视网膜炎所致CME行玻璃体切割手术治疗，结果显示玻璃体切割手术可不同程度改善CME、提高视力。一项关于RVO-ME治疗方案的多中心研究结果显示，相较于玻璃体腔注射抗VEGF药物或玻璃体腔植入激素缓释系统等方法，玻璃体切割手术联合内界膜剥除手术在改善视力方面具有更好的效果[24]。

RON是经睫状体平坦部行视盘鼻侧放射状视神经切开的术式，目的在于减轻筛板对视神经和中央视网膜动、静脉的压力。国内外已有许多学者报道应用RON治疗CRVO，取得了较好的效果。Opremcak等[25]评估了117例严重CRVO患者行RON后的结果，95%的患者ME明显改善，手术后3个月71%的患者视力平均提高2.5行。由此认为RON在技术上安全可行，疗效优于自然病程。Konstantinidis等[26]对10例CRVO进行RON治疗，术后随访5年以上，平均BCVA（logMAR）由基线时的2.00±0.76提高到0.35±0.54（P＜0.0001），平均黄斑中心视网膜厚度（CMT）由基线时的645±108 μm减轻至 203± 72μm（P＜0.0001）。Tsujikawa等[27]通过临床研究发现大多数患眼出现了与视神经切开部位相对应的颞侧视野缺损。由于缺乏多中心的随机对照研究，目前关于RON是否对CRVO-ME有利的循证医学证据尚不足，手术的确切机制仍有待进一步研究，安全性和并发症仍需科学评估。

4 联合治疗

联合治疗可以减低单药剂量、减少副反应，增强安全性，加强疗效。王海山等[28]对DME患者58例58只眼研究显示，IVR联合黄斑格栅样激光光凝治疗与单纯激光光凝相比，在短期内可以提高视力和降低DME患者CMT，但是术后6月，两者相比无明显差别，这与DR临床研究网络研究结果相似。乔宝笛等[29]对DME或RVO-ME患者120例120眼采取队列研究分为试验组和对照组，试验组实施IVTA联合黄斑格栅样光凝，对照组仅行黄斑格栅样光凝。结果发现试验组在术后 6个月随访结束时，47例（78.33%）黄斑水肿完全消退，最佳矫正视力显著提高；而对照组治疗后视网膜神经上皮层厚度变化及BCVA无明显变化，但少数实验组患者在6个月内出现复发及眼压升高。Kim等[30]联合应用手术、IVTA及激光光凝三者对40只难治性DME患眼进行治疗，随访3年发现平均CMT呈现明显下降趋势，其中77.5%的患眼治疗后未见DME复发。

为了探寻BRVO-ME更有效、更经济、更安全的个性化治疗方案，宋爽等[31]对31例BRVO-ME患者31只眼进行了按需IVR联合TA和（或）激光光凝治疗，治疗后所有患者均随访一年。通过该实验治疗研究经验，建议对于BRVO-ME患者，可采取连续3次雷珠单抗注射治疗，第3次注射时仍有明显黄斑水肿可以联合注射TA；第3次注射后黄斑水肿消退者建议联合黄斑激光光凝，存在视网膜无灌注区者建议同时联合周边视网膜激光光凝治疗。Mitchell等[22]对比分析了单纯雷珠单抗0.50 mg、雷珠单抗0.50 mg联合激光光凝、单纯激光光凝治疗DME的有效性，给药方案为初始治疗每一个月注射1次，连续3个月每1个月注射1次；随后根据病情及视力稳定情况再注射（3+PRN）。再治疗标准为发现DME所致的视力下降即重新开始每一个月注射至视力稳定。随访1年后发现，单纯雷珠单抗治疗组及雷珠单抗联合激光光凝治疗组BCVA和中心视网膜厚度明显优于单纯激光光凝治疗组。随访3年结果显示，3种治疗方式均能有效改善和维持患者的BCVA和中心视网膜厚度。单纯激光光凝组1年后再进行雷珠单抗注射也能获得视力改善。

以上研究提示联合治疗ME的疗效可能优于单一治疗。但联合治疗的具体方案和时间选择需要更大样本的临床试验来进一步验证。但由于病例数少、观察时间短、缺乏对照组等原因，各种疗法的组合模式、剂量设计、治疗顺序、间隔时间等仍需进一步探索。

5 小结与展望

ME作为眼科多种疾病及手术的并发症，除了病因治疗，激光治疗和糖皮质激素药物、抗VEGF药物是目前主要治疗措施，手术治疗拓展了其治疗方式，而联合治疗方案更是取得了较满意的治疗效果。然而，各种治疗方法其安全性、有效性以及并发症等还有待更深入的基础研究与大规模的临床观察。同时，如何以尽可能低的治疗负担换取最佳效果也是我们面临的重要课题，值得进一步深入探讨。

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（2016-04-20收稿）

R774.5

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.006

吕红彬，女，教授，E-mail：coulistlvhkngbin@163.com