近视眼防治的研究进展*

孙 远，张 婷，刘 泉

（中山大学中山眼科中心，眼科学国家重点实验室，广东广州 510060）

近视眼防治的研究进展*

孙 远，张 婷，刘 泉

（中山大学中山眼科中心，眼科学国家重点实验室，广东广州 510060）

眼球在调节放松的状态下，平行光线经过眼屈光系统折射后聚焦在视网膜之前，称为近视眼（myopia）。近视眼是最常见的眼病之一，在亚洲一些地区，近视眼尤其高发，如中国大陆、中国台湾、新加坡等地区，近视眼发病率高达80%，其中中高度近视眼发病率可达20%[1-3]，在美国也至少影响25%的成年人群[4-5]。屈光手术、眼镜、角膜接触镜等可以矫正近视眼患者的屈光不正，但是却无法控制近视的加深及治疗高度近视眼相关的异常病理状态和并发症，如后巩膜葡萄肿、视网膜脱离、黄斑变性、青光眼、白内障等[6-9]。近视眼已经成为影响公众健康的主要疾病之一，但是目前仍然缺乏可以广泛推广的治疗方案，本文就目前主要的治疗方法综合论述。

1 药物治疗

毒蕈碱受体拮抗剂可以控制近视眼进展，以阿托品和哌仑西平的相关研究较多，其中阿托品用于控制近视可以追溯到上世纪二十年代。起初认为其通过松弛睫状肌来控制近视，但是在无睫状肌眼阿托品仍然有作用[10]，提示其通过抑制眼内其他部位的M受体（muscarinic receptor）来调控巩膜生长以控制近视[11]。毒蕈碱受体拮抗剂很可能是通过拮抗M1和M4型受体来发挥抑制近视的作用[12-13]，其作用效果呈浓度依赖性，实验发现双眼离焦诱导的小鸡，单眼注射阿托品，对侧眼近视进展同样得到延缓，推测阿托品的抑制近视效果与中枢神经反馈也存在一定关系[14]。但是具体作用位置在视网膜或是直接作用于巩膜目前仍存在一定争议[15]。虽然具体作用机制未十分明了，但是已有Meta分析显示毒蕈碱受体拮抗剂单从控制效果来讲是目前最佳的方法[16-17]。

ATOM1试验纳入400名6~12岁儿童，随机分为1%阿托品组和安慰剂组，用药2年之后，阿托品组度数进展0.28±0.92 D，眼轴增长0.02±0.35 mm，而安慰剂组进展为1.20±0.69 D，眼轴增长0.38± 0.38 mm，1%阿托品效果显著[18]，未观察到对视网膜有毒副作用[19]。但是高浓度的阿托品停药后却会出现近视进展加速的现象，使近视控制效果大打折扣[20]，Shih等人研究了0.5%、0.25%、0.1%浓度的阿托品滴眼液，纳入186名6~13岁青少年，随机入组，用药两年，发现3种浓度的阿托品都可以显著抑制近视进展（0.5%，0.04±0.63 D/年;0.25%，0.45±0.55 D/年；0.1%，0.47±0.91 D/年;空白对照组，1.06±0.61 D/年），阿托品的常见不良反应包括畏光、视近不清、过敏性结膜炎等，高发的不良反应及停药回退效应限制了高浓度的阿托品的广泛应用。最近有试验发现低浓度阿托品依然可以抑制近视眼进展，ATOM2试验纳入400例 6~12岁儿童，随机分为0.5%、0.1%、0.01%阿托品组，试验报道了用药2年及5年的结果，显示0.01%低浓度阿托品也有控制近视眼的效果，停药后无明显近视回退现象，整体控制效果优于高浓度组，且不良反应更少[21-22]。本课题组进行临床试验纳入快速进展期的中低度近视眼儿童 （前一年的近视进展大于0.5 D），中期分析显示0.01%治疗组近视进展0.06 D±0.065 D/月，对照组进展0.10 D± 0.079 D/月（P＝0.01），表明低浓度阿托品对近视快速进展期的儿童也有作用，用药后暗室瞳孔约增大0.5 mm左右，无严重的畏光和视近不清。

选择性M受体拮抗剂哌仑西平可以选择拮抗眼内组织的M1和M4受体[13，23]。美国Siatkowski等人发现，2年后用药组近视进展0.58±0.53 D，安慰剂组进展0.99±0.68 D，差异有统计学意义（P＝0.008）[24]；新加坡Tan等人研究结果显示用药1年后用药组进展0.47 D，对照组进展0.84 D，哌仑西平可以抑制近视进展（P＜0.001）[25]。虽然以M1和M4受体为主，但是哌仑西平对其他型M受体仍有微弱亲和力，由于有效剂量相对较高，仍然会引起一定程度瞳孔散大和调节麻痹等不良反应[24-25]。另外，托品酰胺和环戊通并未发现有明显的控制近视效果[26-27]。

2 光学治疗

光学矫正不仅可以纠正眼睛的屈光缺陷，以获得清晰的中心视力，同时光学矫正的视觉效果对眼球的发育也起到至关重要的作用。目前，许多家长认为近视眼儿童早期配镜会加速近视发展，不接受配镜或者要求佩戴欠矫的眼镜，使很多儿童长期处于视物朦胧状态，不利于眼球的正常发育。虽然动物研究证明人为造成近视离焦，使图像聚焦于视网膜之前可以抑制近视的进展[28-30]，但是临床试验发现对于配镜欠矫造成的近视离焦并不能减缓近视眼发展，反而造成进展加速[31-32]。整个视网膜区域的视觉体验都会影响到眼球的发育，而不仅仅是黄斑中心凹，即使保持良好的中心视力，对周边视网膜的形觉剥夺或是光学离焦都可以影响到眼轴的发育[33-34]。流行病学研究也证明近视眼的发生和周边视网膜的相对远视离焦有一定关联[35]。这些发现提供了一种控制近视的新的思路，通过特殊光学设计的眼镜来使周边视网膜呈近视离焦的状态，从而抑制近视眼的进展，同时保持良好的中心视力。

目前应用最广的是角膜塑形镜，又称OK镜，通过压平角膜中央区上皮，达到降低角膜曲率的效果，同时周边区域的角膜上皮增厚，曲率变陡。Kang等人分析了戴镜14 d后的角膜及屈光度数据，验证了OK镜的确可以改变周边角膜曲率，使周边视野屈光度呈近视方向漂移[36]。Meta分析显示佩戴OK镜可以减缓约45%的近视进展[37]。Cho等人纳入102名低中度近视眼的儿童，随机分配，一组佩戴OK镜，一组戴框架眼镜，2年后，OK镜组眼轴增长小于对照组（0.36± 0.24 mm vs 0.63±0.26 mm，P＜0.01），年龄越小的近视眼儿童OK镜控制效果越好[38]。HM-PRO试验纳入 52例高度近视眼的儿童，随机分组，治疗镜组佩戴4.00 D的OK镜部分矫正近视，剩余度数用框架眼镜矫正，2年后OK镜组眼轴增长显著小于对照组（0.19±0.21 mm vs 0.51±0.32 mm，P＝0.005），说明OK镜对高度近视眼也有控制效果，不过此试验失访率较高，需要进一步的临床试验来证实[39]。近视度数越高、瞳孔越大，OK镜的控制效果越好[40-41]。OK镜使用中的安全问题也日益引起重视，2001~2008年期间，共有100余例OK镜相关角膜炎报道见诸国际期刊，包括革兰氏阳性及阴性细菌感染，以及棘阿米巴角膜炎[42]，护理不当造成的感染可能会造成永久的视力损失，虽然OK镜控制近视的效果目前较明确，但是依然要保持警惕的态度，整个过程需在专业医师的指导和监护之下。OK镜在停用后是否会有屈光回退尚未有答案，仍需更大样本量、更长随访时间的临床试验来验证。

不止OK镜，一些特殊设计的框架眼镜和角膜接触镜都有控制近视的效果，Lam等人进行了一项随机双盲试验，纳入221名低中度近视眼儿童，佩戴周边离焦的软性角膜接触镜（peripheral defocus modifying contact lenses，PDMCL），试验持续2年，发现试验组屈光度同眼轴进展均小于对照组 （0.59±0.49 D vs 0.79±0.56 D，P＝0.031；0.25±0.23 mm vs 0.37±0.24 mm，P＝0.009），相较于OK镜，PDMCL的控制效果较弱。另外Lam指出PDMCL的控制效果同佩戴时间有关，在每日佩戴超过5 h的儿童中，近视进展减缓46%[43]。在另一项随机交叉试验中，40例近视眼儿童，一只眼佩戴PDMCL，提供2.00 D的周边近视离焦，另一眼佩戴普通软性接触眼，试验持续20个月，结果指出PDMCL可以达到和普通软性接触镜相同的对比敏感度，持续的视网膜周边离焦使得治疗眼近视进展得到减缓[44]。多焦框架眼镜较接触镜佩戴更加方便，试验表明其可以延缓近视的发展，但是控制效果较弱，Yang等人纳入178例无中高度近视家族史的近视眼儿童，观察两年，发现随机分配至多焦框架眼镜组的儿童近视进展得以减缓18%左右，与对照组有统计学差异[45]。

3 户外活动

有研究发现户外活动时间与近视眼进展程度呈负相关[46-47]。研究显示户外活动中与近视控制相关的是在户外的总时间而非单纯的体育运动，因为室内的体育运动并没有控制近视眼的效果[47]。何明光同易军晖等人分别用临床试验验证了人为增加户外活动时间可以降低近视眼发病率，减缓近视进展[48-49]。其中的机制目前认为可能是阳光中的紫外线使巩膜纤维发生交联，加固巩膜，减慢近视过程中巩膜的重建[50]。还有研究发现巩膜的重建受昼夜节律的影响[51]，也可能是接触更多的日光影响了眼球的生物节律，从而干涉近视眼的发展过程[52]。多巴胺是近视眼发展调控中的关键分子，更多光照影响多巴胺的分泌，从而抑制近视的发展，多巴胺拮抗剂可以减弱这种抑制近视的作用[53]。

4 巩膜加固

原理是通过加强巩膜的生物力学强度来限制眼轴的增长，可以分为后巩膜加固术和巩膜交联术。后巩膜加固术通过植入自体阔筋膜、异体巩膜或合成材料于巩膜后极部，植入物与后巩膜粘连融合，使薄弱的巩膜增厚[54]，生物力学得以加强[55]。目前主要应用于中国、俄罗斯和东欧等地区，其疗效和安全性仍存在争议，虽然有文献报道，手术可以控制高度近视眼眼轴的增长[56]，但是缺乏设计严谨的长期的随访资料，不同术式设计或同一术式不同术者的术后效果差异较大。另外，手术的并发症仍难以完全避免，如视网膜脱离、出血、睫状视网膜动脉阻塞、涡状静脉损失、眼球穿破等[57-58]。巩膜交联术通过物理或化学的方法使巩膜胶原分子间产生交联反应，使巩膜变硬，力学抗性增加。Wollensak等人首先提出利用巩膜交联治疗进行性近视[59]，有实验对兔眼及离体人眼进行核黄素加紫外光照射，结果显示此方法可以减缓眼轴增长，使巩膜生物力学得以加强[60-61]。Wollensak指出能量为 3 mW/cm2的紫外光巩膜照射30 min安全有效，长期观察未发现有对兔视网膜及RPE细胞造成损伤[62]。一些化学制剂，如戊二醛、甘油醛和京尼平等，也可以用于巩膜交联，通过Tenon's囊下注射达到治疗效果，动物实验证明对视网膜无明显毒副作用[63-64]，但是甘油醛会造成筛板处巩膜变硬，成为青光眼的危险因素[65]。巩膜交联术较后巩膜加固术创伤更小，是未来治疗近视的可行的备选方案，但是目前研究多集中在动物实验阶段，其真实效果仍需等待临床实验来验证。

如今，近视眼的治疗主要目的在于如何延缓近视的进展，降低高度近视眼的发病率，从而减少相关致盲性并发症的发生。虽然人们尝试了各种各样的方法，但还没有一种能让所有人接受的理想的方案，没有一种方案不存在争议。关于近视眼的发病机理和干预方式仍有太多的未知，需要进一步的探索有效的、副作用小的治疗方案。

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（2016-04-20收稿）

R771

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.002

*广东省科教计划项目（2013B021800126）；广州市科技计划项目（12S202060079）

刘 泉，男，教授，博士生导师。E-mail：drliuquan@163.com