高度关注糖尿病视网膜病变的防治工作

任 湘，张 明

（四川大学华西医院眼科，四川成都610041）

高度关注糖尿病视网膜病变的防治工作

任 湘，张 明*

（四川大学华西医院眼科，四川成都610041）

糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而引起的慢性终身性疾病，主要影响全身中小血管，随着病情进展会导致心、脑、肾功能受损和眼部病变等多种并发症，全球糖尿病的患者越来越多，根据国际糖尿病联盟2013年的最新统计，全球糖尿病在20~79岁成人中的患病率为 8.3%，患者人数已达3.66亿，其中80%在发展中国家，预计到 2030年全球将有5.52亿患者[1]。我国随着经济高速发展、生活方式改变和老龄化进程的加速，糖尿病患病率正呈快速上升趋势，成为继心脑血管疾病和肿瘤之后另一个严重危害人类健康的重要慢性非传染性疾病。我国糖尿病由1980年的0.67%增加至2010年11.6%，30年的时间增加了近20倍，2003年WHO预计到2025年全球糖尿病人将达到3亿人，实际上到2011年国际糖尿病联盟公布已达到 3.66亿人，其中中国患者将近一亿人[2]。

糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病影响全身微血管较常见的一种并发症，糖尿病可并发糖尿病性视网膜病变、虹膜新生血管性青光眼等眼部病变，影响视觉功能，严重时可致盲。随着经济能力、健康管理意识的提高、患者就医及遵医嘱的意识加强，使得糖尿病血糖整体控制水平提高，并发症的发生率也相应的降低。尽管过去30年各国的糖尿病性视网膜病变的发病率研究报道中发现DR的发病率在下降，但是由于各国的人种差异，研究方法不同以及医疗水平上的差异导致各国DR的报道的患病率不一，印度为 17.6%[3]，美国为33.2%[4]，中国农村为43%[5]。糖尿病性视网膜病变威胁视力的眼底病变主要有严重非增殖性糖尿病性视网膜病、增殖性糖尿病性视网膜病变等引起的黄斑水肿、玻璃体积血、新生血管性青光眼及牵拉性视网膜脱离等。2009年研究报道邯郸当地糖尿病的患病率为 6.9%，糖尿病性视网膜病变的发病率为43.1%，其中严重的增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）为1.6%，黄斑水肿患病率为5.2%[5]。

越来越多的糖尿病人不仅带来了极大的健康危害，更带来了巨大的经济负担。2005年我国糖尿病所造成的间接经济负担约为 175.39亿元[6]，2002年的一项研究显示，81%的糖尿病相关医疗费被用来治疗各种并发症，2型糖尿病合并微血管、大血管病变及同时合并两种病变患者的年直接医疗费用，分别是无并发症组的3.18倍、4.13倍和10.35倍。糖尿病的并发症之一DR不仅仅给患者家庭造成严重的经济负担，同时也影响糖尿病患者的心理健康及生活质量。对处于正值中壮年的严重威胁视力的糖尿病性视网膜病变不仅仅影响患者的日常生活、工作，更重要的是对患者造成严重的心理负担，对未来生活失去信心，导致患者就医治疗的依从性降低，血糖控制不佳，进一步促进糖尿病性视网膜病变进展，形成恶性循坏。

对于一旦诊断明确的糖尿病患者，最基本的一定要严格控制好血糖，每年定期行眼底检查，对于视力无明显下降及眼底改变10年以上病程的糖尿病患者，建议每半年行眼底检查，定期就诊，以便早期发现糖尿病视网膜病变，早期治疗。对于已经确诊为DR的患者，根据DR的分期定期行眼底检查，及时治疗，阻止病情进一步发展恶化，挽救剩余视力。因此，对于DR重在预防，控制好血糖及影响病情进展的相关因素。一旦诊断为DR，在控制好病情进展危险因素的基础上，早期发现威胁视力的眼底改变，及时给予相应的治疗，防止病情恶化形成不可逆的视力损伤。

那如何在不同阶段针对不同的情况来防治DR呢？以下几方面值得关注：

1 血糖、血压、血脂、糖化血清白蛋白（GA）、糖化血红蛋白

DR是糖尿病微血管病变之一，糖尿病性微血管病变的最直接原因就是血管长期处于高血糖的环境，引起毛细血管内皮及周细胞的损伤死亡、毛细血管床的闭塞、基底膜增厚、新生血管形成等一系列的眼底改变，血糖异常还会导致血液中糖基化产物-糖化血红蛋白及糖化血清蛋白异常升高，糖基化终产物介导的对血管内皮的炎性损伤为DR机制之一。研究显示糖化血清白蛋白作为一种糖化蛋白，是一种糖基化终产物的前体，可增强氧化应激损伤，加重对视网膜血管内皮的损伤[7]，因此GA可能对于糖尿病患者微血管病变的风险评估有重要意义。有研究发现糖化血红蛋白小于7%对DR病情发展有保护作用。Wisconsin糖尿病视网膜病变流行病研究小组（WESDR）发现[8]HbAlc基线值越高，DME的风险越大，与HbAlc＜9.4%的糖尿病患者相比，HbAlc在9.5%～10.5%之间发生DME的相对危险度为1.90，HbAlc＞12.1%发生DME的相对危险度为3.37[9]。高血压，特别是慢性高血压，可损害血管内皮细胞，导致血管结构的变化和功能障碍，导致血流速度减慢、基底膜增厚，加重视网膜缺血缺氧。许多研究报道高血压可促进DR的发展[10-12]，有研究报道特别是舒张压的增高对于DR的进展有显著影响[13]。对于血压控制的药物选择上，UKPDS研究发现倍他乐克及ACEI控制血压能降低DR发生的风险。血脂异常是DR的危险因素，WESDR研究发现血清中的高胆固醇对于用胰岛素控制血糖的患者眼底硬性渗出发生的风险增高。ACCORD研究发现对于血脂异常的糖尿病患者，用菲诺贝特降脂有利于降低DR及DME的风险[14-15]。因此，血糖、血压和血脂的异常对DR的进展有一定的促进作用，控制好血压、血糖和血脂是预防DR的基础。

影响DR病情发展的关键因素之一为糖尿病病程[16]，病程越长，DR发生率越高，由NPDR向PDR转变的风险越大。对于1型糖尿病，5～10年病程患者中有27%发展为DR，对于超过10年病程的为71%，超过30年为90%。对于2型糖尿病患者，11～13年发生背景型DR的患病率为23%，大于16年病程的患病率为60%，且PDR为3%[17]。微血管瘤是DR较早的改变之一，微血管瘤可以不断出现与消失，渐渐增多的微血管瘤是DR进展的危险因素。有学者报道存在于周边部的病灶是DR进展为PDR的高危因素，因此对于周边部的不易发现的病变更加应该引起医生的重视[18]。利用超广角眼底镜充分散瞳检查更易发现周边部的病变，更利于评估病情[19]。尽管棉绒斑是由于视网膜小动脉的闭塞引起的局部梗死灶，但有学者研究报道早期的棉绒斑和DR的进展无明显相关关系。极低水平的微量白蛋白尿可以作为预测2型糖尿病患者视网膜病风险的有效指标，蛋白尿对于DR发生的风险及进展有相关关系[20]，但没有临床的研究表明蛋白尿及肾功能的改善会延缓DR的进展。对于在儿童时期出现1型糖尿病，糖尿病性视网膜病变在青春期前很少发展，在青春期病情进展快，可能与生长激素、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、性激素及血压的增高有关，这些激素的增高增强了胰岛素抵抗，使血糖控制不佳，进而促进病情发展。因此对于诊断为1型糖尿病的儿童，在青春期期间需密切随访。在青春期男孩DR的发生率要高于女孩，可能与男孩体内睾酮水平有关系。玻璃体不完全后脱离患者较玻璃体完全后脱离者更易发生增殖性糖尿病性视网膜病变[21]。此外，白内障手术也会促进糖尿病性视网膜病变病情的进展。

总之，对于一旦明确诊断的糖尿病患者，密切关注促进病情进展的相关因素，如血糖、血压、血脂的监测与控制，定期复查糖化血红蛋白、肾功能，提高警惕。定期行眼底检查，及早的发现病情进展的趋势，及时治疗。

2 早期发现威胁视力的糖尿病性视网膜病变

糖尿病性视网膜病变为糖尿病DM全身微血管病变的一部分，其机制主要为高血糖引起毛细血管内皮及周细胞功能紊乱及缺失，导致视网膜内屏障受到破坏，毛细血管通透性增加，糖基化产物聚集、基底膜增厚，形成血管瘤，单位体积内毛细血管数量减少，内层视网膜血流灌注减少，长期处于缺血缺氧的环境，轻则引起视网膜神经上皮层死亡，重则诱导血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子以及一些炎症介质的释放，从而激活一系列的缺血反应转导通路诱导新生血管及纤维增殖膜的形成，视网膜内屏障的破坏以及新生成的功能不健全的血管会致渗漏血液中成分到血管外，引起视网膜水肿。由于黄斑区血流量大及液体动力学的影响，视网膜液体及渗出物易在黄斑区堆积，形成黄斑水肿。容易被忽略的是糖尿病性视网膜病变引起的神经纤维层的损伤，由于缺血缺氧引起视网膜内神经组织中的神经节细胞、Müller细胞等死亡可出现神经上皮层的变薄，形成糖尿病性视神经病变。OCT可以测量神经纤维层的厚度，但通常合并视网膜的水肿，使得视网膜的厚度测量值变大，因此往往被忽略。但是糖尿病患者在出现眼底血管的改变（渗出、出血、棉绒斑、微动脉瘤和新生血管等）之前，患者的色觉异常（获得性的蓝绿色觉障碍）、微视野（黄斑中心的视网膜敏感度下降）、对比敏感度（高频空间下降）及ERG（b波及OPs震荡电位异常）已经出现了异常。这对我们早期诊断糖尿病性视网膜病变有极好价值。但在实际工作中，我们更加关注的是威胁视力的糖尿病性视网膜病变，比如缺血缺氧引起的黄斑水肿、无灌注区、视网膜内微血管异常、微动脉瘤、虹膜新生血管，甚至更为严重的新生血管引起的玻璃体积血及牵拉性视网膜脱离。因此，对于这些威胁视力的糖尿病性眼底改变，做到早发现，及时治疗，这对于DR患者的预后是极其重要的。

糖尿病性黄斑水肿是在未出现增殖性糖尿病性视网膜病变前影响视力的最常见原因，在没有出现OCT之前，眼底荧光血管造影作为发现黄斑水肿的主要检查手段。自从20世纪90年代第一台OCT出现后，被誉为活组织切片检查的OCT，能很好的反映黄斑区结构肉眼难以观察到的黄斑区的细微改变，对于糖尿病性黄斑水肿有很形象直观的诊断意义，和荧光素血管造影比较起来，因为其无创性而被广泛应用，历经几代发展，OCT有着更高的分辨率，能更好的反映病变组织的细微变化，更深的扫描深度，同时也能观察脉络膜厚度的变化。OCT对于糖尿病性黄斑水肿的病情变化的观察有明显的优势，可以作为治疗前后的疗效观察。近几年新出的OCT血管成像能横断面显示黄斑区深浅不同层次的血管，及各个层面的缺血区，结合软件可定量计算后极部的缺血面积。OCT和眼底血管造影结合，能更加形象直观地反应糖尿病视网膜病变部位及程度。对于靠近周边部的糖尿病性视网膜病变，由于受扫描范围的限制，OCT血管成像难以反映周边部视网膜病变情况，并且OCT血管成像更多的是反映视网膜血管的结构，不能反映视网膜血管有无渗漏，因此OCT血管成像不能彻底地代替眼底血管造影，各有各的优势，对于晚期糖尿病患者，肾脏功能不好者，OCT血管成像有一定的参考价值。

2002年16国学者共同探讨并重新对糖尿病性视网膜病变进行了新的的分期，根据预后的不同分为非增殖期和增殖期，其中非增殖期又按病情轻重分为轻中重三个等级，重度非增殖性DR的诊断标准遵守4-2-1原则。强调了重度NPDR存在着极高向PDR转变的风险。重度NPDR超过50%在15个月内会进展成增殖性糖尿病性视网膜病变，一旦发现增殖前的严重非增殖性糖尿病性视网膜病变需引起医生的高度重视，及时行全视网膜激光光凝，加大随访频率，阻止病情进一步发展。因此对于严重非增殖的糖尿病性视网膜病变应该及早发现，及早治疗。

慢性炎症及缺血诱导的新生血管生成是增殖性糖尿病性视网膜病变的主要机制[22]。早期新生血管通常是无症状的，无明显的视力下降，等到出现血管受到不完全后脱离的玻璃体的牵拉、视网膜的撕裂以及血管闭塞引起的玻璃体出血，患者才觉得明显的视力受损。增殖性糖尿病性视网膜病变可并发牵拉性视网膜脱离及反复的玻璃体腔出血，从而导致不可逆的视力损伤。现在的大部分研究认为VEGF能促进新生血管的生成并增加血管的通透性，因此对于糖尿病性黄斑水肿及PDR，抗VEGF治疗能改善血管的通透性而减少水肿，能抑制新生血管的生成及促进新生血管的消退，但是对于某些顽固性的PDR，抗VEGF治疗无明显效果，这就提醒我们，低度的慢性炎症在PDR的发病机制中也许有重要的意义。现在很多学者将PDR的研究重点放在玻璃体甚至前房中炎性因子与PDR的相关关系上[23]，试图找到能反映PDR的生物学标记，希望有朝一日能从不同的方向更好地去治疗顽固性PDR。

3 糖尿病性视网膜病变的治疗及存在的问题

对糖尿病患者的健康宣教是最基础的治疗，积极平稳地控制好血糖水平是糖尿病性视网膜病变的一级预防，同时也是防治糖尿病性视网膜病变的最基础最重要的手段；早期发现患者眼底出现出血、渗出、微动脉瘤、新生血管、黄斑水肿等，行眼底血管造影及OCT等检查，明确病情，指导分期是DR的二级预防；根据病情及早恰当的治疗，积极挽救剩余视力，是DR的三级预防。DR发生玻璃体积血、视网膜脱离等严重并发症时，即便再通过手术治疗，患者视力预后也很差。因此，DR的治疗重在预防，严格监测并控制好血糖，早期进行视网膜病变的筛查及定期随访，这是治疗DR最有效的方法。

DME患者传统的标准治疗方案是黄斑部局灶性和格栅样光凝[24]。前者适用于治疗局灶性黄斑水肿及局部微动脉瘤，后者适用于治疗弥漫样或囊样黄斑水肿。对于弥漫性黄斑水肿，采用阈值下的黄斑区格栅样光凝和传统的格栅样光凝能达到一样的治疗效果，且阈值下的激光光凝对视网膜神经纤维层的损伤更小，所引起的炎性反应更小[25]。黄斑区光凝仅对于治疗局限性黄斑水肿疗效显著，对于持续的弥漫性黄斑水肿患者疗效欠佳。有研究表明玻璃体腔注射曲安奈德 （triamcinolone acetonide，TA）或者Dexamethasone对于持续性的DME有效[26]，但玻璃体腔注射TA或者Dexamethasone有引起激素性青光眼及并发性白内障的风险。大量的研究表明VEGF在DME的发展过程中起了重要作用，将抗VEGF的生物制剂应用于DME的治疗成为国内外治疗黄斑水肿的热点。抗VEGF治疗能明显减轻黄斑水肿，提高患者的视力，和TA比起来不存在并发性白内障和激素性青光眼的风险，但疗效时间较短，一般持续1个月左右，大多数患者需重复行玻璃体腔注射，存在费用昂贵等问题，此外，长期多次行抗VEGF治疗，可能使得组织纤维生长因子浓度增加，组织纤维生长因子与血管生成因子比值增大，继而向PDR转变的风险增大[27-28]。玻璃体切除术对于黄斑水肿的治疗应用有限，对于糖尿病性黄斑水肿合并玻璃体牵引综合症引起的黄斑水肿，手术可解除玻璃体的牵引，减轻黄斑水肿，同时有学者认为玻璃体中含有大量的血管炎性因子、VEGF等，手术能清除这些致病因子，有利于减轻黄斑水肿。综合各种治疗方式的优缺点，目前糖尿病性黄斑水肿的治疗倾向于将激光、玻璃体腔注射抗VEGF、玻璃体腔注入TA等治疗联合，有助于从不同的发病机制及层面去治疗顽固性黄斑水肿，提高其应答率，维持疗效。

重度非增殖期及增殖期DR建议及早行全视网膜激光光凝，激光能量要足够。值得注意的是对于早期的黄斑水肿的治疗，当黄斑水肿行全视网膜激光光凝会加重黄斑水肿，原因在于周边的视网膜血流量减少，黄斑区的血流量增多，增加了血管静水压，更易形成黄斑水肿，因此不提倡黄斑水肿时行全视网膜激光光凝，可先行抗VEGF治疗黄斑水肿，1周后再行全视网膜激光光凝，使得激光光凝更易实施，且效果更加理想。一般在玻璃体腔注入抗VEGF后一周左右为行视网膜激光光凝的最佳时间，行全视网膜激光光凝的激光反应级别要比格栅样光凝大，能量要更高，一般为3级反应光斑。

DR引起的玻璃体积血，少量的玻璃体出血可先观察，待其自行吸收，大量的玻璃体积血，严重引起视力下降且不易判断眼底病情进展则需行手术清除。行玻璃体切除术前先可行抗VEGF治疗，减轻视网膜的水肿，消退部分新生血管，防止手术中出血不止，减少硅油填充的几率及其所带来的并发症，同时也方便术中行全视网膜激光光凝[29]。术中可使用TA辅助行玻璃体切除，将玻璃体充分切净，减少新生血管膜沿着残余玻璃体视网膜界面生长的几率。对于增殖性糖尿病性视网膜病变引起的牵拉性视网膜脱离，行玻璃体切除术促使视网膜的解剖复位，旨在挽救患者剩余视力。若DR并发虹膜新生血管性青光眼，先行DR的治疗，虹膜新生血管有消退的可能[30]，眼压会自行下降，而DR治疗后新生血管未消退则考虑抗VEGF治疗，待新生血管消退后再考虑行抗青光眼治疗。

总之，DR的治疗是个长期且曲折的过程，严格地控制血糖是降低DR发生和发展的有效措施，控制好影响DR进展的危险因素，定期行眼底检查，根据情况行视网膜激光光凝、玻璃体腔注射抗VEGF药物、玻璃体腔注射TA或者多种治疗联合应用，必要时行玻璃体视网膜手术，阻止病情进一步发展恶化，挽救剩余视力。

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（2016-04-20收稿）

R774.1

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.005

张 明，男，教授。E-mail：zhangmingscu@126.com