糖尿病性耳聋听力变化特点

黄国威李国庆严晓菊吕萍李欢刘晨郭维维杨仕明于宁

1川北医学院附属医院耳鼻咽科（南充637000）

2解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科 耳鼻咽喉研究所（北京100853）

·基础研究·

糖尿病性耳聋听力变化特点

黄国威1，2李国庆1严晓菊1吕萍1李欢2刘晨2郭维维2杨仕明2于宁2

1川北医学院附属医院耳鼻咽科（南充637000）

2解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科 耳鼻咽喉研究所（北京100853）

目的探讨自发性糖尿病鼠初期听力变化特点。方法清洁级雄性，7周龄Zucker Diabetes Fat(ZDF)大鼠根据糖尿病发病与否分发生糖尿病的ZDF模型鼠（fa/fa）为实验组10只，不发生糖尿病的ZDF对照鼠（fa/+）为对照组5只。分别于2、3、4、5、6月大小时测大鼠的体重、空腹血糖、短声诱发听性脑干反应（Click-ABR）、短纯音诱发听性脑干反应（tb-ABR）、畸变产物耳声发射（DPOAEs）。结果实验鼠在第2月龄内12小时禁食不禁饮测空腹血糖在正常范围，第3月龄时实验鼠的空腹血糖已达糖尿病标准并维持在较高水平；对照组大鼠血糖一直保持在正常范围。根据测得空腹血糖值大小实验组空腹血糖值上升相对较快的鼠（实验组H）在4月龄时tb-ABR在8kHz上的阈值较其2月龄时阈值升高（P＜0.05）；Click-ABR 90dBSPLⅠ波潜伏期、Ⅰ-Ⅲ间期较在2月龄时延长（P＜0.05），4月后Ⅰ波潜伏期、Ⅰ-Ⅲ间期开始缩短。实验组空腹血糖上升相对较慢鼠（实验组L）在5月龄时tb-ABR在8kHz、16kHz、32kHz的阈值较2月龄时阈值升高（P＜0.05），以32kHz听力损失最严重，Click-ABR90dBSPLⅠ波及Ⅰ-Ⅲ波潜伏期出现较明显延长（P＜0.05），5月后Ⅰ波潜伏期、Ⅰ-Ⅲ间期开始缩短。对照组大鼠实验前后听力无变化（P＞0.05）。结论肥胖ZDF糖尿病大鼠发病前期听力无明显变化，糖尿病鼠发病稳定后1到2个月（即4、5月龄）开始出现较明显的听力损害；糖尿病听力损失的发病进展速度也许与血糖升高的快慢有关；糖尿病鼠高频听力损失较重，提示临床糖尿病人应当监测高频听力变化。

ZDF鼠；Ⅱ型糖尿病；耳聋；听力减退

This study was supported by Major State Basic Research Development Program of China(973)(No.2012CB967900 and 2014CB943002),National Natural Science Foundation of China(NSFC)(No.81271081,81528005 and 81470700),Noise Research Fund (No.BWS14B080 and JDZYY20132),and Sichuan province health department（110298）

Declaration of interest：The anther report no conflict of interest

糖尿病(DM)是仅次于心血管疾病和癌症之后的第三大疾病，随着生活水平的提高，其发病在国内外呈逐年增高的趋势，并且在中、低等收入的国家增长最快[1]，据《新英格兰医学杂志》发表中华医学会糖尿病学分会“中国糖尿病和代谢综合征研究组”关于我国糖尿病患病率调查的最新结果显示，我国20岁以上人群中糖尿病的患病率达9.7%总人数在9200万人以上。同期糖尿病前期的患病率高达15.5%人数达14800万以上[2]，我国已经成为世界第一糖尿病大国。糖尿病是一种慢性代谢性疾病，越来越多的临床资料显示听力下降的发病与糖尿病有着密切关系,是其重要的并发症之一。然而临床上糖尿病发病被发现时一般较晚，糖尿病初期对听力影响并不清楚，相关的动物实验亦不多见。

肥胖Zucker Diabetes Fat（ZDF）大鼠表现为高血糖、高胰岛素血症、高血脂和中度高血压,在生化代谢、组织形态改变和产生心血管并发症的血液指标与人类糖尿病具有极强的相似性[3]，成为较理想的自发性Ⅱ型糖尿病动物模型，其糖尿病的整个发病过程亦符合Ⅱ型糖尿病的发病特点，有利于实验对糖尿病整个过程听力的观察。本实验通过检测ZDF鼠糖尿鼠听力，来分析糖尿病病发病前后听力变化的情况。

1 实验材料与方法

1.1 实验动物

ZDF模型鼠（fa/fa）与ZDF对照鼠（fa/+）均购自北京维通利华实验动物技术有限公司，雄性、7周龄大小，SPF级，隔离系统下喂养。

1.2 实验仪器

专用隔声屏蔽室，电反应测听系统（美国，TDT公司，TDT系统Ⅲ，Rx6），Madsen DPOAE检测系统（丹麦，Madsen公司），Accu-ChekR卓越型血糖仪。

1.3 实验方法

1.3.1 动物分组

清洁级ZDF大鼠按够得的模型鼠与对照鼠分实验组（fa/fa）10只，对照组（fa/-）5只，雄性，7周龄。这种品系模型鼠在8周（2月）后开始出现血糖升高，12周（3月）时血糖明显升高已达糖尿病标准并出现糖尿病相关症状。故适应性喂养一周后根据其自发性糖尿病特点将实验鼠按照月龄分组，2月龄前分为正常期，2月到3月为过渡期，3月以后为糖尿病期，分别于2、3、4、5、6月测大鼠的体重、空腹血糖、畸变产物耳声发射（distortion product otoacoustic emissions，DPOAEs）、短声诱发听性脑干反应（Click-evoked Au⁃ditory Brainstem Response，Click-ABR）、短纯音诱发听性脑干反应（tone burst evoked Auditory Brainstem Response，tb-ABR）。

1.3.2 体重与血糖检测

在每次测听前称取老鼠体重，老鼠空腹12小时（禁食不禁饮）后用无菌刀片划开大鼠尾部左或右侧小静脉用卓越型血糖仪测得其血糖值，当空腹血糖大于等于7.6mol/L时认为实验大鼠开始发生糖尿病。

1.3.3 听力检测

畸变产物耳声发射（DPOAEs）检测。应用丹麦Madsen公司DPOAEs检测系统。用1%戊巴比妥钠麻醉老鼠成功后，将DPOAE探头密封于ZDF鼠外耳道内。取f2的4363.6、8715.3、17442.4、34884.9Hz为测试频率，f2/f1=1.2，L1=65dB，L2= 55dB叠加次数100次，以DPOAE的幅度值大于本底噪声6dB为引出标准。

短声诱发听性脑干反应（Click-ABR）阈值及各个波潜伏期作为观察指标，用1%戊巴比妥钠麻醉老鼠成功后，将记录电极插入大鼠颅顶两耳廓前缘连线中点，参考电极和接地电极分别置于记录耳和非记录耳的耳后沟至眼角的皮肤之下，确定电阻值小于或等于1kΩ。刺激声为宽频带短声(Click)，带通滤波为高通100Hz低通3000Hz，观察窗时间10ms，叠加1024次，以刚能引最稳定的Ⅲ波的声刺激强度作为该耳听反应阈。分别测试分别于大鼠2、3、4、5、6月龄时五个时间段大鼠双耳ABR波形图阈值并做记录。用4、8、16、32kHz的短纯音诱发听性脑干反应（tb-ABR）方法同上，并测得相应频率的阈值。

1.3 统计学方法

采用SPSS20.0软件进行统计分析，图表采用Sigma Plot10.0软件分析，先进行各组方差齐性检验，满足方差齐性，各组间均数比较采用单因素方差分析(ANOVA)和t检验；不满足方差齐性，采用非参数检验。P＜0.05为差异显著，有统计学意义；P＞0.05为无显著区别，差异无统计学意义。

2 实验结果

2.1 空腹血糖及体重变化

实验组L（实验血糖上升相对较慢鼠）、实验鼠H（实验血糖上升相对较快鼠）体重随时间变化情况，2到3月时实验组体重增长明显快于对照组，血糖升高较快鼠体重增长相对较快，4到5月实验组出现体重减轻，而对照鼠体重持续增加（图1）。实验鼠在2月龄前12小时内禁食不禁饮空腹血糖在正常范围内，3月时实验鼠的空腹血糖已达糖尿病标准，之后空腹血糖均维持在较高水平，而对照鼠空腹血糖一直维持在正常水平（图2）。

图1 实验组L、实验鼠H与对照组体重随时间变化情况。Fig.1 The weight changes among L group,H group and control group with the time.

图2 实验组L、实验鼠H与对照组空腹血糖随时间变化情况。Fig.2 The fasting blood-glucose changes among L group,H group and the control group with the time.

2.2 畸变产物耳声发射（DPOAEs）

本次实验糖尿病鼠DPOAEs值各时间段变化并不明显，在所测的4个频率均能引出幅度值大于本底噪声6dB的DP值，无明显幅度降低，DP幅度值由高到底依次是8、16、4、32kHz。

2.3 听性脑干反应（ABR）

对照鼠各时间段自身前后对比Click-ABR及tb-ABR各个频率听阈值无明显改变，；实验组L（实验血糖上升相对较慢鼠）自身前后对比3、4月与2月8k阈值比较P＜0.05，5月与2月8k、16k、32k阈值比较P＜0.05；实验鼠H（实验血糖上升相对较快鼠）自身前后对比4月与2月8k阈值比较P＜0.05（表1）。（主要观察的是糖尿病鼠前后听力变化的情况，对照鼠是为了排除这种品系鼠本身存在听力问题，或在观察期间出现老年性耳聋。）

对照鼠各时间段自身前后对比Click-ABR90dB⁃SPL各波潜伏期无明显变化。实验鼠L（实验血糖上升相对较慢鼠）4、5月时与2月比较Ⅰ波潜伏期、Ⅰ-Ⅲ间期延长P＜0.05，在5月时Ⅰ波潜伏期、Ⅰ-Ⅲ间期出现延长达到最大；实验鼠H（实验血糖上升相对较快鼠）3、4月时与2月比较Ⅰ波潜伏期、Ⅰ-Ⅲ间期出现延长P＜0.05，在4月时Ⅰ波潜伏期、I-Ⅲ间期出现延长达到最大（表2）。

3 讨论

3.1 糖尿病引起的听力损失病因分析

二型糖尿病主要以高糖血症、高脂血症、胰岛素抵抗等为发病特点的慢性代谢性疾病，以微血管损害、外周神经纤维损伤较多见。糖尿病也可以通过多种途径影响听觉传导通路，从而引起听力的改变。目前关于糖尿病导致听力下降病因的分析多样，主要有糖尿病引起的血管病变、周围和中枢神经病变、血流动力学改变、自身免疫反应、遗传因素等导致的听力下降。

从糖尿病的发病特点及其发病特点，可以从糖尿病引起的耳代谢的变化、耳微循环血供的变化、以及听觉传导通路上相关细胞外环境稳态的变化方面考虑。糖尿病初期由于胰岛素抵抗致胰岛素相对分泌不足使得血糖不能及时有效的进入细胞内利用，逐渐引起血糖升高，而葡糖糖可以自由在血液与细胞外液间进行交换但却不能自由通过细胞膜，糖尿病本身发病原因更是使得葡糖糖进入细胞障碍，从而导致细胞外相对高糖高渗状态引起细胞外环境稳态的变化，间接对听力产生影响。

表1 大鼠ABR听阈值各个时间段变化情况（±s），*较自身2月龄时比较P＜0.05Table1 RatsABR threshold value changes In different month（±s），*Compare with its two months old P＜0.05

表1 大鼠ABR听阈值各个时间段变化情况（±s），*较自身2月龄时比较P＜0.05Table1 RatsABR threshold value changes In different month（±s），*Compare with its two months old P＜0.05

Age of rats（month）ABR threshold value（dBSPL）23456 grouping Control group L group H group control group L group H group control group L group H group control group L group H group control group L group H group Click 20.83±2.04 21.67±2.58 20.00±2.36 22.50±2.74 20.83±2.04 20.00±0.00 22.50±2.74 20.00±0.00 22.00±2.58 20.83±2.04 23.33±2.58 21.50±2.42 22.50±4.18 27.50±2.74 25.50±1.58 tb4k 16.67±2.58 15.83±2.04 19.00±2.11 19.17±2.04 20.83±2.04 19.50±1.58 20.00±3.16 20.00±3.16 21.00±2.11 20.83±2.04 20.83±2.04 19.50±2.84 22.50±4.18 25.83±3.76 23.50±3.38 tb8k 10.00±0.00 5.00±0.00 6.50±2.42 8.33±2.58 8.33±2.58*9.00±2.11 10.00±3.16 10.83±2.04*12.00±2.58*10.00±0.00 20.83±2.04 9.50±2.84 12.50±2.74 14.17±2.04 14.00±2.11 tb16k 14.17±2.04 10.00±3.16 13.50±2.42 14.17±2.04 12.50±2.74 14.50±2.84 13.33±2.58 11.67±2.58 15.50±2.84 15.00±0.00 15.83±2.04*14.00±2.11 18.33±4.08 16.67±4.08 16.00±2.11 tb32k 29.17±3.76 25.83±3.76 30.50±3.69 29.17±2.04 28.33±2.58 32.50±4.25 33.33±2.58 28.33±4.08 36.00±6.15 30.00±0.00 40.00±4.47*32.00±4.22 34.17±3.76 36.67±5.16 34.00±2.11

表2 大鼠潜伏期及波间间期各月变化情况（±s），*较自身2月龄时比较P＜0.05Table 2 Rats Click 90dBSPL peak latency and period change In different month（±s），*Compare with its two months old P＜0.05

表2 大鼠潜伏期及波间间期各月变化情况（±s），*较自身2月龄时比较P＜0.05Table 2 Rats Click 90dBSPL peak latency and period change In different month（±s），*Compare with its two months old P＜0.05

Age of rats（month）Click 90dBSPL peak latency and period（ms）23456 grouping control group L group H group control group L group H group control group L group H group control group L group H group control group L group H group I peak latency 1.70±0.033 1.62±0.037 1.71±.039 1.70±0.041 1.66±0.036 1.75±0.043*1.72±0.030 1.69±0.025*1.78±0.050*1.72±0.021 1.80±0.033*1.72±0.033 1.75±0.033 1.76±0.064 1.71±0.039 I-III period 1.62±0.038 1.53±0.016 1.60±0.050 1.65±0.051 1.55±0.033 1.70±0.062*1.63±.075 1.58±0.037*1.76±0.117*1.66±0.036 1.82±0.099*1.68±0.088 1.69±0.147 1.72±0.073 1.64±0.048 III-IV period 0.90±0.020 0.80±0.052 0.85±0.035 1.65±0.051 0.75±0.053 0.84±0.054 0.74±0.036 0.73±0.037 0.88±0.065 0.77±0.022 0.86±0.051 0.76±0.054 0.78±0.070 0.70±0.092 0.67±0.089

糖类是细胞维持正常功能的主要能源物质，特别是听觉传导通路，由于其大多处于工作状态，对声能时刻进行电生理转换，需要大量的能量供应，然而糖尿病使得细胞对糖利用障碍，使得大部分能量来源不能通过糖类获得，需要消耗体内的脂肪或蛋白质来完成供能，使得细胞的负荷加重、中间代谢产物增多有文献报道2型糖尿病患者血清糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）及脂联素（adiponectin，APN)与糖尿病听力损害的发生及发展具有相关[4]。杨风波等[5]发现Hensen细胞内含有大量的脂肪滴认为其对毛细胞不仅有支持作用还可以利用脂肪滴为毛细胞供能从而维持毛细胞的正常功能，然而糖尿病血糖代谢障碍后期会并发血脂代谢紊乱从而也会影响其对毛细胞的供能，进而影响听觉细胞的正常功能，引起听力变化。

糖尿病发病后随着时间延长会发生微血管及周围神经的病变，微血管的变化主要表现为血管纹微血管基底膜增厚[6]，从而使得内耳血供减少，氧及能量物质供应相对减少，代谢产物堆积进一步加重。随着细胞内环境的改变、代谢方式的改变、微循环血供减少、代谢产物的堆积最终引起耳蜗的正常结构和功能发生变化。

3.2 糖尿病对外毛细胞的影响

本次实验糖尿病鼠DPOAEs值变化并不明显，在所测的4个频率均能引出正常的DP值，说明糖尿病初期对大鼠外毛细胞功能损伤不明显，提示糖尿病引起的听觉传导通路的损伤可能发生在外毛细胞之后。tb-ABR测试8000Hz是本次试验老鼠所选的4个频率中测得阈值最低的一个频率，说明本实验大鼠在这个频率段的听觉较为敏感，而糖尿病发病初期实验鼠在该频率阈值较对照鼠阈值降低，这也许与糖尿病初期外毛细胞外环境的变化有关，大部分种系动物的外毛细胞其侧面只与液体接触，其内的液体目前主要考虑来源与外淋巴或隧道内血管，糖尿病初期使得外毛细胞外环境血糖升高，毛细胞对糖的摄取增加供能增加从而使得外毛细胞的放大机制得到增强。由于耳蜗基底膜细胞所处外环境的不同，耳蜗基底膜细胞如外毛细胞其主要供能物质是糖还是脂肪（或其它），对糖的摄取是否依赖于胰岛素，及具体糖的摄取、转运及代谢方式，值得我们进一步去探究。

3.3 糖尿病对听觉通路传导的影响

有临床资料显示2型糖尿病患者发生听力损失后，其纯音测听显示多个频率都存在轻度、温和的听力阈值下降，以高频听力损失更明显，脑干听觉诱发电位显示Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波的潜伏期（PL）较正常者延长，Ⅰ-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波的间期（IPL）均较正常者亦延长[7]。与本实验tb-ABR结果多个频率轻度听力下降，以高频听力损失较明显，Click-ABR90dBSPLⅠ波潜伏期及Ⅰ-Ⅲ间期出现较明显延长相符合。之所以听力损失多以高频听力损失为主，这与耳蜗内毛细胞本身的分布特点及耳蜗内氧自由基、钙通道等的分布特点有关[8]。Click-ABR90dBSPLⅠ波潜伏期及Ⅰ-Ⅲ间期出现较明显延长提示糖尿病引起的病变可能累及到耳蜗及听觉传入通路，如内毛细胞突触复合体或其之后神经可能出现损伤。

比较有趣的发现，糖尿病鼠在出现tb-ABR各频率阈值，特别是Click-ABR90dBⅠ波潜伏期Ⅰ-Ⅲ间期的延长达到较重程度后（4月到5月龄左右）并未出现进一步加重，相反tb-ABR各频率阈保持不变或轻度降低，Click-ABR90dBⅠ波潜伏期Ⅰ-Ⅲ间期Ⅰ-Ⅳ间期缩短（即有所恢复），考虑是否耳蜗基底膜细胞及神经传导通路相关细胞对高糖耐受适应的可能。而对照鼠因年龄的原因开始出现听力损失考虑老年性聋可能，所以适当高糖环境对听力是否有保护（如对突发性耳聋、老年性耳聋的保护）作用，有待进一步去证实。

3.4 糖尿病听力变化与血糖上升快的关系

Click-ABR90dBⅠ波潜伏期Ⅰ-Ⅲ间期Ⅰ-Ⅳ间期的变化以及tb-ABR 8000Hz听力阈值的变化，与糖尿病鼠空腹血糖变化有着一定的联系，空腹血糖上升较快的实验鼠较先出现上诉的听力变化，这与糖尿病患者听力损失严重程度与血糖控制情况密切相关[9]相符合。

糖尿病鼠多在糖尿病2个月后出现比较明显听力损失及潜伏期延长，与本鼠的发病特点有一定关系，据观察糖尿病鼠在发生糖尿病两个月后出现了明显的眼部病变，体重也出现较明显的减轻，也许这个阶段是糖尿病并发症高发期，耳聋也属于糖尿病并发症之一，在这个时间段发病亦符合疾病自身特点，有文献报道也显示糖尿病在有其他并发症存在的情况下其发生听力损失的可能性更高[10]。

综上所述，根据本实验结果提示糖尿病初发期也许会反应性的引起部分频率听力敏感性增加、阈值降低，随着糖尿病进一步发展、血糖的控制不佳逐渐会出现听力下降及ABR潜伏期延长。故建议糖尿病患者在糖尿病初期在积极治疗糖尿病的同时应做常规的听力检测、并定期听力复查，可以早期的发现并治疗糖尿病引起的听力下降，亦可反映糖尿病的治疗情况。

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Characteristics of hearing loss in diabetic fat rats

HUANG Guowei1,2，LI Guoqing1，YAN Xiaoju1，LV Ping1，LI Huan2，LIU Chen2，GUO Weiwei2，YANG Shiming2，YU Ning2
1 Department of Otolaryngology,North Sichuan Medical College Affiliated Hospital,Nanchong 637000
2 Department of Otolaryngology,Head and Neck Surgery,Institute of Otolaryngology,Department of Radiology,Chinese PLA General Hospital（Beijing 100853）

ObjectiveTo study the characteristics of early stage hearing loss in rats with primary diabetes.MethodsZucker diabetic fat(ZDF)rats(7 weeks old)were divided into a diabetes/obesity group(fa/fa,n=10)and a control group (fa/+,n=5).The rats were weighed and fasting blood-glucose tested.Auditory brainstem responses were tested using clicks (Click-ABR)and tone burst(tb-ABR),together with distortion product otoacoustic emissions(DPOAEs),at 1,2,4 and 6 month.ResultsIn rats in the diabetes obesity group,12 hours fasting blood-glucose was within normal range in the first 2 months,but elevated to diabetes diagnosis levels and maintained at a high level after 3 months,while fasting blood-glucose remained in the normal range in control rats.In rats with rapidly rising fasting blood-glucose levels,tb–ABR thresholds at 8000 Hz were higher at 4 months than at 2 months(P＜0.05),with wave I latency and I-III interval of Click-ABRs(90 dBSPL)prolonged compared to at 2 months(P＜0.05).Interestingly,these animals showed shorter wave I latency and I-III intervals after 4 months.Rats in the diabetes/obesity group with slowly rising fasting blood-glucose showed higher tb-ABR thresholds at 8,16 and 32 kHz at 5 months than at 2 months(P＜0.05),especially at 32 kHz.Hearing levels in control group rats showed no significant change before and after the study(P＞0.05).Conclusion There is no obvious change in ABR thresholds in ZDF rats in the early stage(2-3 months).They begin to show hearing impairment when they are 4-5 months old.The rate of hearing loss in diabetic rats may be associated with the speed of blood glucose raising.Hearing loss at high frequencies in diabetic rats indicates the need to monitor high frequency hearing change in diabetic patients as soon as possible.

Zucker Diabetes Fat；type 2 diabetes；deaf；hearing loss.

R764.43

A

1672-2922（2016）06-813-6

2016-10-08审核人：翟所强）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.06.022

国家973计划重大科学研究计划干细胞项目（2012CB967900与2014CB943002）、军队项目（BWS14B080、JDZYY20132）、国家自然基金项目（81271081、81528005与81470700）及四川省卫生厅课题（110298）共同支持下在解放军总医院完成。

黄国威与刘晨为并列第一作者

黄国威，硕士，研究方向:糖尿病性耳聋听力损伤机制

吕萍，Email:1240646911@qq.com