茴拉西坦治疗轻、中度阿尔茨海默病的初步研究

代允义 李志强 赵 明 孔 羽 马 瑜 张建平

（河南省商丘市第一人民医院神经内科，河南 商丘 476100）

茴拉西坦治疗轻、中度阿尔茨海默病的初步研究

代允义 李志强 赵 明 孔 羽 马 瑜 张建平

（河南省商丘市第一人民医院神经内科，河南 商丘 476100）

目的比较茴拉西坦、盐酸多奈哌齐与安慰剂三者治疗轻、中度阿尔茨海默病(AD)患者的有效性和安全性。方法 将105例轻、中度阿尔茨海默病患者随机分为茴拉西坦治疗组(35例)、盐酸多奈哌齐治疗组(35例)及安慰剂对照组（35例），通过简易智能状态量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）对三组疗效进行评价，在治疗前和治疗后3个月进行测评，并详细记录患者有无头晕、恶心、腹泻、睡眠障碍、肝肾功能障碍等不良反应，进行安全性评估。结果 茴拉西坦治疗组患者治疗前后的MMSE、ADL评分值差异有统计学意义(P＜0.05)，盐酸多奈哌齐治疗组患者治疗前后的MMSE、ADL评分值差异也有统计学意义(P＜0.05)，安慰剂对照组患者治疗前后的MMSE、ADL评分值差异无统计学意义(P＞0.05)；茴拉西坦治疗组与盐酸多奈哌齐治疗组两组之间等效/非劣性检验显示，MMSE及ADL评分两组均等效(P＜0.05)；茴拉西坦治疗组与盐酸多奈哌齐治疗组的不良反应少，且较轻，两组比较无统计学差异(P＞0.05)。结论 茴拉西坦能改善轻、中度AD患者的认知能力及日常生活能力，与盐酸多奈哌齐疗效相仿，亦具有相同安全性。

阿尔茨海默病；茴拉西坦；盐酸多奈哌齐；认知能力；日常生活能力

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）指的是一种神经系统进行性发展的退行性疾病，病因至今不明，主要病变机制为海马、大脑皮质等发生神经老化导致其功能丧失[1]，临床上主要表现为记忆障碍、失去语言能力、认知能力、执行功能障碍及日常生活自理能力障碍等引起全面性的痴呆[2]。盐酸多奈哌齐作为一种六氢吡啶衍生的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，被国内外大多数文献已报道对改善轻、中度AD患者的认知能力及生活自理能力等方面安全有效[3-4]，本研究旨在，通过与盐酸多奈哌齐及安慰剂对照组比较，来初步探讨茴拉西坦对改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知能力及日常生活能力的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 入组标准：①所有患者均来自我科2011年2月至2014年8月门诊和住院患者，所有AD患者均符合美国国立神经病学、语言功能障碍和中风研究所中的AD标准及诊断与统计手册第4次修订版中的AD诊断标准；②年龄≥50岁，且在筛选及入组阶段MMSE评分≥10分且≤24分；③患者知情同意，配合完成测试，试验期间有家属陪伴。

1.1.2 排除标准：①存在可致痴呆的其他疾病，如血管性痴呆等；②严重心、肾功能不全，消化性溃疡活动期，活动性癫痫；③已知对胆碱类药物过敏的患者。

1.1.3 分组情况：入组105例患者，随机分为茴拉西坦治疗组（35例）、盐酸多奈哌齐治疗组（35例）及安慰剂对照组（35例）。①茴拉西坦治疗组35例，男21例，女14例，年龄51～82岁，平均（71.18±5.14）岁；②盐酸多奈哌齐治疗组35例，男20例，女15例，年龄50～83，平均（70.89±6.02）岁；③安慰剂对照组35例，男性20例，女性15例，年龄51～84岁，平均（71.35± 5.65）岁；三组间性别、年龄无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案：①茴拉西坦治疗组，给予茴拉西坦分散片（商品名：毕思灵，国药集团工业有限公司，100毫克/片）200毫克/次，每日3次，口服；②盐酸多奈哌齐治疗组，给予盐酸多奈哌齐片（商品名：安理申，卫材苏州制药有限公司，5毫克/片）5毫克/次，每日1次，口服；③安慰剂对照组，给予安慰剂治疗，每日3次，口服；上述治疗方案均持续3个月。

1.2.2 疗效观察：用MMSE量表评估患者认知功能，包括时间、地点、定向力、计算力、记忆力、言语能力、视空间和运用能；ADL量表检测患者的日常生活能力。上述两种测查工具均要在服药前和服药后3个月测查，以评估药物治疗后的有效性。

1.2.3 安全性评估：两治疗组患者在用药前和用药3个月后各检查1次生命体征和神经系统检查，血、尿、粪便常规，生化全套和心电图，并随时记录患者不良反应，用治疗不良反应量表（TESS）评定药物的不良反应。

1.3 统计方法：应用SPSS12.0软件对收集到的数据进行处理，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，DAS Ver 2.0 （Drug And Statistics for Windows）软件进行两组间的等效/非劣性检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前MMSE、ADL评分（表1）：茴拉西坦治疗组、盐酸多奈哌齐治疗组、安慰剂对照组三组之间比较，MMSE及ADL评分均无明显统计学差异。

表1 三组患者治疗前各量表评分结果[(），分]

表1 三组患者治疗前各量表评分结果[(），分]

注：三组之间比较，※、#、△P均＞0.05

组别 例数 MMSE ADL茴拉西坦组 35 15.56±2.34#△ 38.15±4.83#△盐酸多奈哌齐治疗组 35 15.89±2.76※ 38.28±4.71※安慰剂对照组 35 15.78±2.66 38.34±4.52

2.2 MMSE评分（表2）：茴拉西坦治疗组、盐酸多奈哌齐治疗组自身对照研究，治疗3个月后较治疗前均有明显提高（P＜0.05），安慰剂对照组治疗前后无明显变化（P＞0.05），在治疗3个月后比较，茴拉西坦治疗组及盐酸多奈哌齐治疗组，MMSE评分均较对照组有明显提高（P＜0.05），且等效/非劣性检验显示，治疗后两治疗组MMSE评分具有等效性（P＜0.05）。

表2 三组间治疗3个月后MMSE评分结果[()，分]

表2 三组间治疗3个月后MMSE评分结果[()，分]

注：三组治疗前后比较，☆△P均＜0.05，#P＞0.05；治疗后两治疗组分别与对照组比较，＆※P均＜0.05；治疗后两治疗组等效性比较，◇P＜0.05

组别 治疗前 治疗后茴拉西坦组 15.56±2.34 23.38±3.15☆&◇盐酸多奈哌齐治疗组 15.89±2.76 22.98±3.21△※安慰剂对照组 15.78±2.66 15.84±2.69#

2.3 ADL评分（表3）：茴拉西坦治疗组、盐酸多奈哌齐治疗组自身对照研究，治疗3个月后较治疗前均有明显降低（P＜0.05），安慰剂对照组治疗前后无明显变化（P＞0.05），在治疗3个月后比较，茴拉西坦治疗组及盐酸多奈哌齐治疗组，ADL评分均较对照组有明显降低（P＜0.05），且等效/非劣性检验显示，治疗后两治疗组ADL评分具有等效性（P＜0.05）。

表3 三组间治疗3个月后ADL评分结果[()，分]

表3 三组间治疗3个月后ADL评分结果[()，分]

注：三组治疗前后比较，☆△P均＜0.05，#P＞0.05；治疗后两治疗组分别与对照组比较，＆※P均＜0.05；治疗后两治疗组等效性比较，◇P＜0.05

组别 治疗前 治疗后茴拉西坦治疗组 38.15±4.83 30.17±3.24☆&◇盐酸多奈哌齐治疗组 38.28±4.71 29.83±3.17△※安慰剂对照组 38.34±4.52 38.30±4.34#

2.4 两治疗组出现的不良反应比较（表4）：在3个月的治疗过程中，茴拉西坦治疗组中出现5例不良反应（14.3%），主要表现为头晕、口干、食欲不振、恶心及嗜睡等；盐酸多奈哌齐治疗组出现4例不良反应，主要表现为头晕、腹泻、恶心、失眠等，两组差异无显著意义（P＞0.05）。上述不良反应均较轻，不影响继续用药或继续用药后上述症状消失。

3 讨 论

AD是一种神经系统变性疾病，其临床表现与中枢神经系统乙酰胆碱能神经元的功能障碍有关，认知功能相关区域，如海马、颞叶、顶叶、额叶皮质等部位的乙酰胆碱水平下降造成学习、记忆等认知功能下降，临床表现为痴呆[5]，而随着痴呆严重程度的进展，又影响患者的日常生活自理能力，包括患者的衣、食、住、行等[6]。

盐酸多奈哌齐为第二代胆碱酯酶抑制剂，能可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱的浓度，增强胆碱神经能功能，促进患者精神、记忆力、认知力、日常生活能力的恢复和提升[7]，且作为美国FDA所推荐的治疗AD患者的首选药物，具有很好的安全性[8]。本研究盐酸多奈哌齐治疗组患者3个月后MMSE及ADL评分均较治疗前明显改善，且不良反应症状轻，再次证实盐酸多奈哌齐治疗轻、中度AD患者有效且安全。茴拉西坦是γ-氨基丁酸（GABA）的环化衍生物，具有皮层抗缺氧能力，保护由各种化学物质引起的学习、记忆缺失[9]。动物实验还证明，茴拉西坦可通过调节脑内乙酰胆碱神经递质，促进乙酰胆碱合成，提高脑内乙酰胆碱含量，促进胆碱能神经的传递，从而改善学习、记忆及认知功能[10]。在本研究中治疗3个月后茴拉西坦治疗组患者较治疗前的MMSE评分明显升高（P＜0.05），ADL评分明显下降（P＜0.05），与盐酸多奈哌齐治疗组比较，经两组等效/非劣性检验显示，MMSE及ADL评分两组之间具有等效性（P＜0.05）。患者在服用茴拉西坦分散片治疗过程中，出现头晕、口干、食欲不振、恶心及嗜睡等不适，经对症治疗均好转，且无明显严重不良反应发生。综上所述，茴拉西坦能有效治疗轻、中度AD患者，改善患者的记忆和认知功能，改善生活自理能力，且安全性可靠。因其价格较盐酸多奈哌齐低，在未来治疗AD患者方面，可减轻患者的家庭经济负担。

表4 两治疗组TESS不良反应发生率的比较[n（%）]

[1] 陈宇新,姜晓丹,肖志成.免疫治疗阿尔茨海默病的研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,7(24):11778-11782.

[2] 闫丽莎.盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床疗效[J].中华老年心脑血管病杂志,2006,8(12):829.

[3] 李梦秋,张文武,陈涛,等.阿尔茨海默病药物治疗临床证据评价[J].中国现代神经疾病杂志,2014,14(3):192-197.

[4] Dubois B,Tolosa E,Katzenschlager R,et al.Donepezil in Parkinson's disease dementia:A randomized,double-blind efficacy and safety study[J].Movement disorders,2012,27(10):1230-1238.

[5] 马国诏.阿尔茨海默病免疫机制及免疫治疗研究进展[J].中国现代神经疾病杂志,2010,10(2):177-180.

[6] 李华,黄佩蓉,张红梅.住院老年期痴呆患者生活能力与总体衰退情况分析[J].中国实用医药,2007,2(7):81-84.

[7] 郑慧敏.盐酸多奈哌齐治疗中轻度血管性痴呆患者的疗效分析[J].中国实用神经疾病杂志,2013,16(6):82-83.

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[10] 黄厚才,胡春萍,彭蕴茹,丁永芳.钩藤散浸膏对小鼠记忆障碍模型的影响[J].中国实验动物学报,2007,15(1):56-59.

The Preliminary Study on the Effects of Aniracetam in the Treatments of Alzheimer Disease

DAI Yun-yi, LI Zhi-qiang, ZHAO Ming, KONG Yu, MA Yu, ZHANG Jian-ping
(Department of Neurology, First People's Hospital of Shangqiu, Shangqiu 476100, China)

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of Aniracetam, donepezil and placebo in the treatments of mild to moderate alzheimer disease (AD).Methods105 mild to moderate AD patients were randomly divided into aniracetam group (35 cases), donepezil group (35 cases) and placebo group (35 cases). The mini-mental state examination (MMSE) and activity of daily living scale (ADL) were used to evaluate the curative effects before the treatment and three months later, and the details, such as whether the patients had dizziness, nausea, diarrhea, sleep disorders, liver and kidney dysfunction, were recorded for safety assessment.ResultsThe MMSE and ADL scores of aniracetam group before and after the treatments had statistical significances (P＜0.05); the differences in donepezil group also showed statistical significances (P＜0.05); yet the differences in placebo group had no statistical significances. Equivalent noninferiority/test identified that MMSE and ADL scores were equivalent in aniracetam groups and donepezil group (P＜0.05). Both Aniracetam and donepezil groups had fewer and lighter adverse reactions, and no statistical significances (P＞0.05).ConclusionAniracetam could improve mild to moderate AD patients’ cognitive and daily life ability. The curative efficacy and safety of aniracetam and donepezil in treating mild to moderate AD were similar.

Alzheimer disease; Aniracetram; Donepezil; Cognitive ability; Daily life ability

R749.1

B

1671-8194（2016）36-0006-02