膳食脂肪酸与脂代谢对乳腺癌影响的研究进展

杜　沛，沈红艺，刘　霞，李中平，陈高敏

(上海中医药大学公共健康学院， 上海　201203)



膳食脂肪酸与脂代谢对乳腺癌影响的研究进展

杜沛，沈红艺，刘霞，李中平，陈高敏

(上海中医药大学公共健康学院， 上海201203)

综述近年来关注度较高的多不饱和脂肪酸、反式脂肪酸等膳食脂肪酸成分，以及癌细胞生长环境中脂肪酸代谢对乳腺癌影响机制的研究进展。

乳腺癌；脂肪酸；脂代谢

肿瘤细胞的脂肪形态及细胞膜上脂肪酸成分均可影响肿瘤细胞的增殖，因此调控肿瘤细胞脂代谢对肿瘤的预防及治疗尤为重要，调控肿瘤细胞脂代谢亦成为抗癌药物研究热点。脂肪酸代谢的改变可影响膜蛋白的分布及功能及基因表达水平，细胞环境中脂肪酸的结构可影响细胞膜的流动性，并可改变细胞完整性及细胞膜的功能[1]。近10年的研究结果发现，脂肪酸中饱和脂肪酸(SFA)、单不饱和脂肪酸(MUFA)、多不饱和脂肪酸(PUFA)、反式脂肪酸(TLA)等膳食脂肪酸成分对乳腺癌的发生有一定的影响，其中研究结果较为完善的是n-3PUFA 在小鼠乳腺肿瘤病毒转基因动物模型中发现，n-3PUFA可降低乳腺肿瘤的发生率，并有剂量依赖性[2]。

1　膳食脂肪酸对乳腺癌的影响

1.1n-3PUFA、n-6PUFA及其构成对乳腺癌的影响

n-3PUFA、n-6PUFA是多不饱和脂肪酸中的主要成分，膳食调查发现，增加富含n-3PUFA鱼类的摄入，可降低乳腺癌的发生率，而高比例n-6PUFA的摄入则会增加乳腺癌的发病风险[1]。体外实验用基因芯片技术检测n-3PUFA与n-6PUFA作用乳腺癌细胞后细胞内基因表达情况，结果表明，n-3PUFA与n-6PUFA对细胞增殖产生不同的作用效果，其基因表达有明显差异，PUFAs可通过调节细胞代谢、ATP的结合、细胞分化、转运、骨化等多方面发挥抑制乳腺癌细胞增殖的作用[3]。体外研究表明，DHA可改变细胞膜上的蛋白受体含量来修饰细胞膜结构，使细胞膜上的脂肪酸不饱和度增加，从而影响乳腺癌细胞的活性[4]。研究表明，将小球藻中n-3PUFA去饱和酶基因转入MCF-7细胞中，可促进MCF-7细胞中n-3PUFA去饱和酶的表达，从而降低细胞膜中n-6/n-3PUFA的比例，降低细胞增殖促进细胞凋亡[5]。

细胞膜上脂质筏结构的改变和影响细胞信号通路的传导。实验将n-3PUFA融合入细胞膜后发现，n-3PUFA对乳腺癌细胞增殖的抑制作用是通过修饰细胞膜脂质筏结构实现的。在DHA与EPA同时融合入细胞膜后，DHA融合入脂质筏的比例是EPA的2倍，相比之下DHA可更有效地破坏细胞膜脂质筏的结构，促使细胞凋亡[6]。在此过程中，DHA可改变脂质筏内胆固醇的浓度，并重新分配表皮生长因子、ERα等蛋白，而EPA的作用则是通过改变脂质筏内AA含量及产生第二信使、PUFA代谢产物等途径促使细胞凋亡[7]。

过多的雌激素可促进乳腺癌的发生及发展，雌激素可促进乳腺癌细胞SKBR-3的增殖，其作用机制是通过激活G蛋白偶联雌激素受体-表皮生长因子-细胞外信号调节激酶(GPER-EGFR-ERK)通路实现的[8]。DHA 和AA干预MCF-7细胞的实验结果显示，DHA可降低细胞ERα、磷酸化MAPK及细胞周期蛋白D1的表达水平，而AA则没有该作用。

1.2共轭亚油酸的抗乳腺癌作用机制

共轭亚油酸(CLA)是LA的同分异构体，但与大多数n-6PUFA作用不同，其具有抗癌的作用。CLA主要在反刍动物体内合成，反刍动物肉类、奶等是CLA的良好来源。CLA尤其是顺-9反-11、反-10顺-12这2种结构可影响肥胖相关癌症的发生，如乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌等[9]。研究发现，CLA也可调节雌激素受体代谢水平，改善绝经期症状，富含CLA的膳食可降低更年期女性乳腺癌的发生率。与n-3PUFA相同，CLA可影响细胞信号传导，其可通过降低NF-кB及活性氧水平使细胞连接蛋白43表达量降低，从而逆转响细胞间隙连接通讯降低趋势[10]。将共轭亚油酸的2种同分异构体CLA9-11、CLA10-12分别作用于MCF-7、MDA-MB-231细胞，结果表明，CLA可通过抑制FASN及其转录因子胆固醇调节元件结合蛋白-1c的表达抑制乳腺癌细胞的增殖，但是CLA对2种乳腺癌细胞的作用机制不同[11]。研究发现，CLA可降低雌激素受体阳性的MCF-7细胞ERα的表达，对MCF-7的增殖有抑制作用，但对于雌激素受体阴性的MDA-MB-231细胞抑制作用并不明显[12]。

1.3反式脂肪酸与乳腺癌

反式脂肪酸(TFA)主要来自氢化的油脂，动物油类也可提供少量的反式脂肪酸。随着食品工业的发展，TFA已广泛存在于膳食中如人造奶油、饼干、反复烹调的食用油等。TFA对人类健康危害的研究，早期集中在心血管方面[13]。目前的流行病学研究发现，乳腺癌的发生与TFA摄入相关。在对加拿大2 362位乳腺癌患者的问卷调查中发现，TFA的摄入与更年期女性乳腺癌的发病风险密切相关[14]。在对绝经期女性的食物频率调查中发现，反式脂肪酸中反亚油酸与乳腺癌风险密切相关，有发现膳食反式脂肪酸总摄入量与乳腺癌的关系[15]。在不同TFA摄入与癌症风险的研究中，发现反刍动物中的反式脂肪酸易增加乳腺癌的发病风险[16]。

TFA与乳腺癌的相关性研究存在矛盾之处，其原因可能与TFA的种类及调查人群年龄分布有关。目前对于TFA与乳腺癌的研究成果主要集中在流行病学膳食调查方面，而相关体内、体外肿瘤代谢的机理研究尚不充分，有值得深入探究的空间。

1.4饱和脂肪酸对乳腺癌的影响

在中国重庆地区绝经期前后的乳腺癌患者与健康女性的病例对照研究中发现，乳腺癌组与正常组SFA摄入水平没有显著差别[17]。Meta分析比较饱和脂肪酸的摄入与乳腺癌发病风险之间的关系，结果发现，在病例对照研究中可观察到SFA摄入量增加会增加绝经后女性乳腺癌的发病率，但在队列研究中两者并没有明显的相关关系[18]。同样在研究女性不同脂肪酸摄入与乳腺癌的关系中，也发现了各研究对SFA与乳腺癌的关系结论存在分歧[19]，甚至在早期的细胞实验中得出棕榈酸盐可促进乳腺细胞的凋亡[20]。目前对饱和脂肪酸与乳腺癌的关系研究尚不充分，部分研究结论存在分岐，但综合饱和脂肪酸对机体的影响，建议乳腺癌患者应控制膳食饱和脂肪酸的摄入[19]。

1.5单不饱和脂肪酸对乳腺癌的作用

在对中国重庆绝经前后期妇女的调查中发现，乳腺癌组MUFA摄入量低于对照组，同时检测其血清中脂肪酸含量的结果也显示MUFA对乳腺癌有保护作用[17]。油酸是MUFA的主要成分，研究表明，油酸可降低乳腺癌细胞Her-2/neu的表达并促进曲妥单抗药物的抗癌作用，从而降低乳腺癌细胞的恶性程度[21]。油酸作为肿瘤细胞的氧化供能物质在AMPK蛋白的调节下，可抑制低转移性乳腺癌细胞MCF-7的增殖，但对高侵袭性MDA-MBA-321细胞的转移有促进作用[22]。研究进一步证实油酸对MDA-MBA-321细胞的促进作用是通过信号转导及转录激活蛋白5(Stat5)相关的通路实现的，而调控Stat5蛋白需要以AA为配体的COX-2及LOX蛋白参与[23]，可见单不饱和脂肪酸对乳腺癌细胞的调控并非单一成分、单一环节的作用。

综合以上的文献分析，脂肪酸对乳腺癌作用的研究结论尚不充分，其中饱和脂肪酸及单不饱和脂肪酸的研究结果分岐较大，还有很大的研究空间。脂肪酸在体内的代谢较为复杂，除了各类脂肪酸的自身作用以外，膳食中各类脂肪酸的比例及总脂肪酸摄入量也是影响机体健康的重要因素，因此各类脂肪酸对乳腺癌发生的综合作用仍需进一步研究。另外，肿瘤组织自身可以产生内源性脂肪酸，膳食摄入、血清及肿瘤细胞微环境中脂肪酸的含量对乳腺癌细胞内源性脂肪酸产生的影响及可能的机制，也是值得研究者关注和深入探讨的内容。

2　脂肪酸代谢对乳腺癌的影响

2.1脂肪酸合酶对乳腺癌细胞的作用

脂肪酸合酶(FASN)分为内源性和外源性两种，主要在人体肝脏、脂肪组织及哺乳期乳腺组织、肿瘤等组织中合成内源性脂肪酸。在其他正常组织中，因细胞可利用微环境中膳食来源的脂肪酸，故FASN的表达量较低[24]。乳腺癌细胞中脂肪酸合酶并不受外界环境中如胰岛素、脂肪酸含量、激素等因素控制[25]，无论外环境功能情况如何，FASN高表达可为肿瘤细胞提供多余的能量促进细胞增殖。不同的乳腺癌细胞中FASN表达情况不同，SK-Br3细胞中FASN表达量远高于MCF-7及MDA-MB-231细胞，这意味着FASN与乳腺癌的种类、恶性程度及乳腺癌治疗的预后有密切关系[26]。同时临床研究发现，FASN表达量越高，乳腺癌预后越差。

2.2脂肪酸分解对乳腺癌细胞的作用

乳腺细胞呈现脂肪生成的表型，流行病学显示，过量的脂肪摄入可增加乳腺癌的发病率，且高脂饲养的大鼠其乳腺肿瘤发生率及肿瘤的恶性程度均明显高于普通喂养的大鼠[27]。因此，要研究肥胖对乳腺癌的影响机制，不应仅检测内源性脂肪合成情况，也应考虑外周脂肪对乳腺癌细胞的影响。

脂蛋白脂肪酶(LPL)是存在于毛细血管表面的分泌性酶，参与脂蛋白水解。CD36是参与脂蛋白转移的受体，在胰岛素的刺激下，联通脂肪细胞细胞质与细胞膜。两者参与外源性脂肪的转运及分解成脂肪酸的过程[28]，然而研究发现，在体外培养的乳腺癌细胞中也能检测到LPL及CD36[29]。体外培养的条件下，并不存在血循环及外源脂肪的环境，乳腺癌细胞中LPL及CD36的表达，证明乳腺癌细胞可以直接从外源性脂肪中获得脂肪酸，为其增殖扩散提供能量。因此在乳腺癌的防治过程中，不应仅仅抑制乳腺癌细胞内源性脂肪的合成，也应控制脂肪的分解，降低膳食脂肪的摄入量。

脂类分解刺激脂蛋白受体(LSR)，是在肝脏内发现的参与甘油三脂代谢的受体蛋白，主要受瘦素调控，调节肝脏与外周组织的脂肪分布。近期研究表明，乳腺癌细胞中含有LSR预示着细胞有较高侵略性。乳腺癌细胞中引入LSR可刺激参与细胞转化、促进肿瘤发生相关基因的表达，同时可增加细胞的增殖能力[30]。

3　针对脂代谢的抗癌治疗

综上，内源性脂肪酸合成及乳腺癌细胞微环境中脂肪酸成分均可以影响乳腺癌细胞的增殖，若仅针对内源性脂肪酸合成通路进行治疗，脂肪分解衍生的脂肪酸会影响治疗效果[31]。在抑制乳腺癌细胞脂肪生成的同时降低细胞环境中脂肪含量，可出现细胞毒性抑制细胞生长[32]。许多抗肿瘤药物就是通过调节肿瘤细胞脂代谢实现的，分别将抑制脂肪酸合成、抑制脂肪酶、降低细胞胆固醇水平、抑制脂肪代谢产物等途径作为抗癌靶点[33]。奥司利他、浅蓝菌素、C75等均能不可逆地抑制内源性脂肪酸的合成。一些中药如清热解毒类夏枯草、活血化瘀类等都可抑制FASN的表达[34]。同时有学者观察到，乳腺癌细胞外环境中的脂肪酸成分，如n-3PUFA及CLA的额外补充也对脂肪酸代谢蛋白FASN产生抑制作用。由细胞膜磷脂合成烷烃衍生物可与抗癌受体结合，发挥抗癌作用[35]。

4　结论

脂肪酸及脂代谢与乳腺癌的关系得到了越来越多的关注，综合以上研究发现，膳食摄入脂肪酸的种类及体内肿瘤生存环境中脂肪酸的代谢过程，对乳腺癌的预后及发展均有着重要的意义。目前对于n-3PUFA及n-6PUFA对乳腺癌影响的研究较为充分，主要涉及其对癌细胞膜结构、炎症因子、雌激素受体表达、脂肪酸合成代谢等多个方面，然而对于饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸等脂类，其对乳腺癌的作用机制研究并不充分。另外对于一些特殊脂肪酸如共轭亚油酸、反式脂肪酸等对乳腺癌的研究仍需进一步完善。已有大量研究证实了乳腺癌细胞自身脂肪酸合成途径是促进乳腺癌细胞增殖的重要因素，脂肪酸合酶也作为现代抗癌药物研究的靶点。然而乳腺癌细胞脂肪酸分解途径的改变对细胞增殖、凋亡的机制研究尚不充分，以改善乳腺癌细胞脂肪酸分解为靶点的药物研究同样还有待不断深入。◇

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(责任编辑李婷婷)

Effects of Dietary Fatty Acid and Lipid Metabolism on Breast Cancer

DU Pei， SHEN Hong-yi， LIU Xia， LI Zhong-ping， CHEN Gao-min

(College of Public Health， Shanghai University of TCM， Shanghai 201203，China)

This article reviewed research progress on the effects of high attention dietary fatty acid in recent few years such as polyunsaturated fatty acid， trans fatty acid and fatty acid metabolism in cancer cells growing environment on breast cancer.

breast cancer； fatty acid； lipid metabolism

沈红艺(1962—)，女，博士，研究员，研究方向：中医体质与营养。

作者介绍：杜沛(1990—)，女，在读硕士，研究方向：膳食脂肪酸与乳腺癌。