叶酸与食管癌关系的研究进展

姚文龙，刘亭宇

(江苏省靖江市人民医院临床营养科，江苏靖江　214500)



叶酸与食管癌关系的研究进展

姚文龙，刘亭宇

(江苏省靖江市人民医院临床营养科，江苏靖江214500)

叶酸在DNA合成、修复和甲基化过程中有重要作用，可能与肿瘤的发生发展相关。目前国内外有关叶酸与食管癌关系的研究越来越多，研究的角度和方法有所不同，但有关叶酸与食管癌发生的内在机理研究较少，大部分研究集中在叶酸代谢关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性与食管癌的关联性，目前研究结果存在不确定性，需要进一步的探讨。本文综述近年来国内外有关食管癌与叶酸关系的研究进展。

叶酸；食管癌；叶酸代谢关键酶

食管癌(esophageal cancer， EC)是发生在食管上皮组织人类常见的消化道恶性肿瘤，在世界范围内其发病率位居所有肿瘤的第8位，每年约有46万例食管癌新发病例，而且食管癌发病率在许多发达国家都呈日益增加的趋势[1，2]。食管癌预后较差，5年生存率只有约10%，严重威胁着人们的健康和生命，全世界每年约有40万人死于食管癌，位居所有肿瘤的第六位[1，3]。食管癌的影响因素主要包括环境因素和遗传因素，大量研究表明，吸烟、饮酒、饮食习惯、粮食霉菌污染、腌制食物、膳食营养、遗传易感性等是食管癌主要的影响因素[4]。叶酸主要存在于肝脏、蔬菜水果中，对DNA合成、修复和甲基化有重要作用[5]。叶酸在体内的活性形式是四氢叶酸，摄入后必须在细胞内经多个酶促步骤的代谢转化才有生理活性，因此，代谢通路的正常运转对保证细胞有充足的活性叶酸至关重要。近年来，叶酸抗肿瘤研究成为热点，众多的流行病学研究资料表明，叶酸缺乏可增加肿瘤发病风险，人群干预试验证实叶酸有预防肿瘤发生的作用[6，7]。本文综述近年来叶酸与食管癌的相关研究进展。

1　国内研究现状

国内有关血清叶酸水平与食管癌的关系研究较普遍，其中叶酸代谢关键酶相关研究中关于亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成酶(MTR)与食管癌的相关性研究较多，大部分结论认为这2种酶的多态性与食管癌负相关[8,9]。TS(胸苷酸合酶)也是叶酸代谢过程的关键因素，其多态性研究表明，叶酸水平与食管癌发生相关(P=0.001)[10]，TS表达与叶酸代谢相关，TS表达受损导致叶酸代谢障碍，从而诱导食管癌发生。而在Jan Brabender等[11]研究得出，TS表达与食管癌不相关。研究表明，TS与食管癌的不同时期密切程度不同，但与血清叶酸水平的关系没有确切的定论。在郝婷等[12]叶酸与哈萨克族食管癌的关系病例对照研究中采用了全自动化学发光分析系统检测发现血清叶酸水平<6.8nmol/L为分界点(P=0.01，OR=1.21)食管癌危险性明显上升，文献中给出了膳食调查也是食管癌组人群叶酸摄入量远低于正常组。同样，刘继斌等[13]病例对照研究得到2组人群血清叶酸水平显著差异(P<0.01)，同时进行的81例患者随访研究发现，复发者叶酸水平明显低于注重叶酸摄入的患者(P<0.01)，研究也发现，食管癌CIMP甲基化程度与叶酸水平负相关，CIMP甲基化水平越高叶酸水平越低，血清叶酸含量相差3倍。在鲍刘莉等[14]血清叶酸和VB2水平与食管癌关系的研究中，采用了食管癌、癌前病变及正常组1∶1∶1病例对照研究，运用酶联免疫吸附法检测血清叶酸、统计分析法均得出三组人群统计学差异(F=41.27，P<0.01；P<0.01)。黄桂玲等[15]MTHFR C667T多态性和血清叶酸浓度与食管癌风险、癌前病变和食管鳞癌的关系病例对照研究中指出，MTNFR的基因型可能进一步的改变血清叶酸浓度与ESCC风险的关联性，然而与EPL的风险性不相关。耿欣燕等[16]血清叶酸和同型半胱氨酸及维生素 B12与男性食管癌发病风险相关性的研究采用了直接化学发光技术进行的竞争性测定血清叶酸，结果显示，最高三分位人群患食管癌的风险是最低三分位人群的0.28倍，差异有统计学意义(P=0.008)。在叶酸与食管癌的研究中也有从动物实验干预的角度进行，例如周政华等[17]盐亭食管癌高发区饮食喂饲大鼠血清叶酸水平及添加叶酸等维生素的影响的研究，用微生物法测定其血清叶酸水平，显示提高叶酸摄入有利于降低大鼠食管癌放风险。Yang Yong-Bin等[18]对中国人群亚甲基四氢还原酶多态性与食管癌易感性的Meta分析表明，中国人群中MTHFR C677T的多态性能够促进食管癌的发展。

2　国外研究现状

从国外近5年的研究来看，大部分研究主要也是从膳食叶酸水平、基因多态性以及人群干预角度进行，研究中不乏出现阴性结果。在一项关于膳食叶酸、VB6与食管腺癌的P53分子突变的关系研究中就得出了膳食叶酸与P53突变及P53蛋白的过度表达都没有相关性[19](P>0.3)。同样，在一项亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) C677T和A1298C的多态性与食管癌的相关性研究中发现，尽管食管癌组患者血清叶酸水平都低于对照组，然而食管癌与这两个基因的多态性不相关，同时在各组中基因多态性也没有差别[20]。对于叶酸代谢途径的基因多态性需要更多更大的样本及研究来论证，也有研究通过调查膳食模式与食管癌的关系，在研究中没有把叶酸的摄入单因素分离开来，采用因子分析法得出含有叶酸摄入的因素与食管癌发生不相关[21]，但对于叶酸与食管癌的独立效应关系并不具有可靠地证据，需要进一步的逐个研究讨论。Li Jiao[22]等从膳食叶酸的摄入水平与食管癌的关系角度进行了分析，得出对于含有大量叶酸的深色蔬菜类的摄入能够降低食管癌的发病率(P<0.05)，同样Mahsa Jessri[23]等病例对照研究也得到相类似的结果(OR： 0.08，95% CI： 0.02～0.90； <0.001)。Q Xiao等人[24]通过队列研究分析了人群叶酸、蛋氨酸、维生素B6、维生素B12等相关营养素的摄入量与食管癌风险的关系，结果显示，低叶酸水平的摄入量升高了食管鳞状细胞癌的风险，而叶酸高摄入量与之不相关。这些研究基本都是从单独的基因或者膳食角度进行相关性研究，也有研究结合了两者在同一项研究进行的，如Lu C等[25]研究中，采用cox分布危害回归模型得出叶酸对于食管癌患者的预后有作用，提高叶酸摄入水平能够延长生命，而P16、MGMT、hMLH1的DNA突变以及MTHFR C677T的基因多态性与食管癌无关。

3　结论

目前对于叶酸及其代谢关键酶MTHFR及MTRR等基因多态性与食管癌关系的机制性研究较多，但由于基因多态性的复杂性和影响因素较多，往往只能探讨某个基因作用机制、并且研究结果各异，无法从根本上确定叶酸对食管癌作用的机制。同时从国内外的研究中我们可以发现，无论从叶酸关键酶的基因多态性角度还是血清叶酸水平角度都有研究证明，血清叶酸水平与食管癌的发生发展呈负相关。而某些肿瘤因子发病机制的研究中叶酸与他们的关系并不是很确定，比如有的文章中研究食管腺癌P53分子与叶酸水平的关系时，只有有限的证据说明两者的相关性，也有一些研究得出相反的结论。由于叶酸代谢关键酶的作用机制与不同的基因型相关，这可能导致研究结果的不确定性甚至出现相反的结论。国内外目前对于叶酸与食管癌的研究主要集中在基因多态性、突变、甲基化以及血清叶酸水平、膳食叶酸摄入等方面。通过综述，本文认为很多研究的样本量差异较大可能是导致研究结果差异性大的原因，结合膳食和机制的研究将提高研究的可信度，但想要完全搞清楚叶酸的作用机制还有很长路要走。◇

[1]World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research.Food Nutrition， Physical Activity， and the prevention of Cancer： a Global Perspective.Washington DC：AICR[M]. 2007：253.

[2]Lucia MA Crane， et al.Oesophageal cancer in The Netherlands： Increasing incidence and mortality but improving survival[J].European Journal of Cancer， 2007，43：1445-1451.

[3]Helena Kollarova， et al.Epidemiology of Esophageal Cancer-an Overview Article[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub， 2007，151(1)：17-28.

[4]王茜，景学安，李栋.食管癌危险因素流行病学研究进展[J].泰山医学院学报， 2007，28(12)：999-1002.

[5]宋亮.一碳单位代谢酶基因多态性、环境暴露与结直肠癌关系的分子流行病学研究[D].浙江大学硕士论文， 2006.

[6]Tan W， Miao X， Wang L， et al.Significant increase in risk of gastroesophageal cancer is associated with interaction between promoter polymorphisms in thymidylate synthase and serum folate status[J].Carcinogenesis， 2005，26 (8)：1430-1435.

[7]Ibiebele TI， et al.High Intake of Folate from Food Sources Is Associated with Reduced Risk of Esophageal Cancer in an Australian Population[J].J Nutr， 2010：274-283.

[8]Yang S， et al.Association of Methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms and folate intake with susceptibility of esophageal squamous cell carcinoma： A meta-analysis[J].Pakistan Journal of Medical Sciences， 2013，29(2)：693-698.

[9]Wen& Y Y， et al.Methylenetetrahydrofolate Reductase Genetic Polymorphisms and Esophageal Squamous Cell Carcinoma Susceptibility： A Meta-analysis of Case-control Studies[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention， 2013，14(1)： 21-25.

[10]Tan W， et al.Significant increase in risk of gastroesophageal cancer is associated with interaction between promoter polymorphisms in thymidylate synthase and serum folate status[J].Carcinogenesis， 2005，26(8)： 1430-1435.

[11]Brabender J， et al.Roles of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase expression in blood as predictors of response to multimodal therapy in esophageal cancer[J].Surgery， 2012，151(2)： 306-312.

[12]郝婷，吐尔逊江·买买提明，王艳萍，等.新疆新源县234名哈萨克族居民营养状况及叶酸水平与食管癌关系的研究[J].新疆医科大学学报， 2011，34(4)：429-431.

[13]刘继斌.叶酸水平与肝癌、食管癌相关基因甲基化临床价值[D].江苏大学， 2012：107.

[14]鲍刘莉， 彭景， 黄桂玲， 等.血清叶酸和 VB2水平与食管癌关系的研究[J].卫生研究， 2013，42(3)： 451-454.

[15]Huang GL，et al.Serum folate， MTHFR C677T polymorphism and esophageal squamous cell carcinoma risk[J].Biomed Environ Sci， 2013，26(12)：1008-1012.

[16]耿欣燕.血清叶酸和同型半胱氨酸及维生素 B12与男性食管癌发病风险相关性的研究[J].中华肿瘤防治杂志， 2008，15(11)：804-806.

[17]周政华， 江岩， 朱文艺， 等.盐亭食管癌高发区饮食喂饲大鼠血清叶酸水平及添加叶酸等维生素的影响[J].川北医学院学报， 2011，26(4)： 295-298.

[18]Yang，Y.B, Shang， Y.H, Tan，Y.L, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and susceptibility to esophageal cancer in China populations： a meta-analysis[J].Asian Pac J Cancer Prev， 2014，15(3)：1345-1349.

[19]Balbuena L， et al.Dietary folate and vitamin B6are not associated with p53 mutations in esophageal adenocarcinoma[J]. Molecular Carcinogenesis， 2010，49(3)： 211-214.

[20]Ekiz F， Ormeci N， Coban S， et al.Association of methylenetetrahydrofolate reductase C677T‐A1298C polymorphisms with risk for esophageal adenocarcinoma， Barrett's esophagus， and reflux esophagitis[J].Diseases of the Esophagus， 2012，25(5)： 437-441.

[21]Hajizadeh B， et al.Nutrient patterns and risk of esophageal squamous cell carcinoma： a case-control study[J].Diseases of the Esophagus， 2012，25(5)： 442-448.

[22]Jiao L， Kramer J R， Rugge M， et al.Dietary intake of vegetables， folate， and antioxidants and the risk of Barrett’s esophagus[J].Cancer Causes & Control， 2013： 1-10.

[23]Jessri M， et al.Macronutrients， vitamins and minerals intake and risk of esophageal squamous cell carcinoma： a case-control study in Iran[J].Nutr J， 2011，10： 137.

[24]Q Xiao， et al.Intakes of folate， methionine， vitamin B6，and vitamin B12with risk of esophageal and gastric cancer in a large cohort study[J].British Journal of Cancer， 2014，110(5)：1328-1333.

[25]Lu C， Xie H， Wang F， et al.Diet folate， DNA methylation and genetic polymorphisms of MTHFR C677T in association with the prognosis of esophageal squamous cell carcinoma[J].BMC Cancer， 2011，11(1)： 85-91.

(责任编辑李婷婷)

Research Advancement of Relationship Between Folate and Esophageal

YAO Wen-long， LIU Ting-yu

(Clinical Nutrition Department of People’s Hospital of Jingjiang City in Jiangsu Province,Jingjiang 214500,China)

Folate plays important role in DNA synthesis， repair， and in the methylation process， and may be associate with the occurrence of tumor development.Studies on relationship between folate and esophageal cancer were from different research perspectives and using methodologies, while the studies on folate and the inner mechanism of the esophageal cancer occurs was less， for the mostly， researches were concentrate on key enzyme of folate methylene reductase (MTHFR) gene polymorphisms and esophageal cancer， but definite conclusions could not be drawn， further research needed to explore the relationships.This article reviewed research advancements on relationship between esophageal cancer and folate.

folate； esophageal cancer； key enzyme of folate metabolism

姚文龙(1989—)，男，学士，临床营养初级(师)，研究方向：临床营养。