铁、锌、铜、硒、锰与代谢综合征的研究进展



铁、锌、铜、硒、锰与代谢综合征的研究进展

朱徐慧丁钢强1章荣华2周标2

(宁波大学医学院，浙江宁波315211)

关键词〔〕微量元素；代谢综合征

1中国疾病预防控制中心2浙江省疾病预防控制中心

第一作者：朱徐慧(1990-)，女，硕士在读，主要从事营养流行病学研究。

代谢综合征(MS)是一簇致代谢紊乱和心血管疾病(CVD)的危险因素集聚群〔1〕，主要由脂肪分布异常、糖代谢异常、血脂异常、血压升高、低度炎症、轻微凝血功能障碍组成。临床上表现为中心性肥胖、糖耐量受损(IGT)或2型糖尿病(T2DM)、血脂异常及高血压等〔2〕。MS在全球范围内呈现不断增长的趋势，以美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告(NCEP-ATPⅢ)定义为标准，美国男性MS的患病率为24.0%，女性为23.7%〔3〕。俄罗斯18～9O岁的人群中，MS患病率分别达到10.0%(男)和21.0%(女)〔4〕。中国35～74岁成人MS患病率为23.3%(男性为29.1%，女性为17.7%)〔5〕，老年人中MS的患病率更高，He等〔6〕研究表明北京60～95岁老年人MS的患病率为46.3%(男性为34.8%，女性为54.1%)。研究表明MS与心血管疾病(CVD)和2型糖尿病(T2DM)的发病和死亡风险升高密切相关〔7〕，MS的患者还易患其他疾病,如多囊卵巢综合征、脂肪肝、胆固醇胆石症、哮喘、睡眠不正常和某些癌症等〔8〕。MS致病机制复杂，致病因素多样，一般认为MS的发生和发展受到膳食营养、生活行为习惯、环境及遗传等多方面因素的共同作用，其中膳食营养无疑是与MS关联最为密切的环节〔9〕。而MS与必需微量元素之间也存在密切的联系。

1铁与MS

膳食铁分为血红素铁和非血红素铁，血红素铁主要来自瘦肉、动物全血、禽类、鱼类等的血红蛋白和肌红蛋白；非血红素铁主要存在植物性食物和乳制品中。体内膳食铁需要量因年龄、性别、营养状况和健康状况等不同而存在个体差异，根据2013版《中国居民膳食营养素参考摄入量》(DRIs)〔10〕建议一般正常成年男性推荐摄入量(RNI)为12 mg/d，18～49岁女性RNI为20 mg/d，50岁以上女性RNI为12 mg/d，铁的可耐受最高摄入量(UL)为42 mg/d。

肖新才等〔11〕发现膳食铁摄入过多，尤其是动物肉类来源铁摄入量增加是MS的危险因素(OR>7)。有学者认为缺铁会减少体内血红蛋白的合成，使胰腺组织缺氧，从而影响胰岛素的合成和释放，人体内自由基的产生及过多自由基清除需要含铁酶类如铁过氧化氢酶、过氧化物酶的参与〔12〕。很多研究显示体内铁过载对糖尿病及并发症的发生发展起到推动作用，其作用机制可能包括以下方面：过量铁作为生物氧化损伤的催化剂通过Fenton 反应引起氧化应激，导致过量自由基产生引起胰岛β细胞损伤并降低胰岛素敏感性；铁超载可导致肝小叶炎症细胞浸润及纤维化，通过炎症因子使机体处于慢性炎症状态；铁过量使胰岛细胞内铁沉积增多，对线粒体和溶酶体产生破坏，引起β细胞凋亡导致细胞功能缺陷〔13〕；铁负荷过重，肝是损害的主要靶器官，直接或间接导致肝功能障碍而引起胰岛素抵抗及高胰岛素血症〔14〕；铁过载可影响葡萄糖激酶、天门冬氨酸氨基转移酶的活性以及铬的转运而引起糖代谢异常〔15〕。

关于脂质代谢，有研究表明铁缺乏影响含铁酶活性，导致磷脂合成受阻而影响脂肪吸收和利用，也可使血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)清除障碍出现高TC血症和高TG血症，最终产生脂代谢紊乱,铁缺乏也可能影响内源性肉碱的生物合成，导致脂肪酸氧化障碍进而影响脂质代谢〔16〕，但也有研究表明铁缺乏对体内脂质过氧化和羟基形成有保护作用〔17〕；铁过载引起自由基生成增多导致氧化应激，促进主动脉平滑肌对低密度脂蛋白(LDL)的氧化作用，且与不饱和脂肪酸反应产生脂质过氧化物，降低胰岛素分泌能力，影响脂质代谢。

较多研究表明缺铁与肥胖有关联〔18〕，缺铁不足以调动和利用脂肪，脂肪细胞的分解需要铁的参与，但也有研究显示高膳食铁能促进脂质氧化刺激脂肪生成。铁与高血压的发病机理是否有关存有异议，有报道认为高铁与高血压发病呈正相关，高铁发生氧化应激导致弹性蛋白破坏，促进动脉硬化的发生〔19〕；也有研究表明铁对血压作用通过影响铜的代谢；临床使用铁剂治疗高血压，有患者增加收缩压和舒张压现象。

2锌与MS

动物性食物如贝壳类海产品、红色肉类、动物内脏类都是锌的极好来源，干果类、谷类胚芽和麦麸也富含锌，一般植物性食物含锌较低。2013版DRIs建议一般正常成年男性锌的RNI为12.5 mg/d，女性为7.5 mg/d,UL为40 mg/d。

研究发现糖尿病病人普遍缺锌，几种糖尿病并发症也与锌水平或锌依赖抗氧化物酶活性的降低有关,有研究表明锌对胰岛素的影响具有双向性，浓度过高或过低都会减弱胰岛素的作用〔20〕。锌在糖尿病中的作用机制有以下几个方面：(1)胰岛素的分子结构中有4个锌原子，锌能直接影响胰岛素的合成、贮存、分泌、结构的完整性和活性，且在胰岛素传送过程中发挥作用〔12〕；(2)锌是3-磷酸甘油酸脱氢酶、乳酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶的辅助因子，直接参与糖的氧化供能途径；(3)具有胰岛素样作用，可通过抑制糖原合成酶降低糖原合成，还可纠正葡萄糖耐量异常；(4)具有抗氧化作用，锌是铜锌超氧化物歧化酶(CuZnSOD)的成分，可保护胰岛素和β细胞免受自由基的攻击；缺锌还可导致免疫功能低下，更易发生感染而加重糖尿病病情。

有关锌对血脂、脂质过氧化及抗氧化系统的研究结果尚不一致，有研究表明锌与TC和脂蛋白代谢关系密切，低锌可引起血清TC下降，高剂量锌能诱发动脉粥样硬化(AS)，血清锌与TC、TG、LDL呈显著正相关〔21〕。锌作为合成或激活体内多种酶的主要成分，并可与一些非酶的有机分子配合基形成复合物并影响其结构构型发挥作用〔22〕。也有研究表明高锌干扰铜的代谢，使以铜作为辅酶或激活剂的氧化酶和脂肪代谢酶功能发生障碍从而导致脂代谢紊乱，因此在保持适宜铜水平的前提下控制锌的摄入，可预防或延缓高血脂及AS的发生〔23〕。

有研究报道不同程度肥胖者体内锌水平有差异，中重度肥胖儿童体内存在血锌偏低状态，轻度者则无。锌通过影响神经肽、神经递质如5-羟色胺和多巴胺调节食物摄入的作用，锌也可能通过影响白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α参与瘦素的合成和分泌，而瘦素与受体结合可抑制神经肽的合成抑制下丘脑的食欲中枢，使食欲减退调节体重，因此缺锌可使瘦素水平、神经肽功能降低，食欲增加而加重肥胖〔23〕。然而也有研究表明高锌可使甲状腺激素的合成水平降低，能量消耗减少，同时使二磷酸鸟苷与线粒体的连接能力减弱，棕色脂肪组织产热减少从而导致肥胖〔24〕。

锌是机体内很多重要酶的金属成分，如血管紧张素转化酶，锌能激活该酶活性，令其可直接使小动脉平滑肌收缩，外应力增加来参与血压的调节；锌还能激活胸腺素，增强人体免疫功能调节血压；缺锌可导致血管内皮细胞受到损伤，也可抑制前列腺素合成酶，激活血栓素合成酶，造成血管收缩舒张失调，引起血管痉挛等；机体缺锌时，味觉敏感度降低，使钠摄入量增多而加剧高血压〔19,25〕。

3铜与MS

铜是人体内一种特殊的催化剂，参与各种生理活动和代谢过程，是人体内葡萄糖氧化酶、细胞色素酶等30多种酶的活性成分。有研究表明，Cu在高血脂、高血糖、高血压及肥胖病人中的含量均高于正常人，是代谢综合征的危险因素〔26〕。铜与糖尿病作用机制可能是铜和一些铜酶参与细胞表面的GIUT-2蛋白质的合成,这种特殊蛋白能促进胰岛素分泌，人体严重缺铜可导致该蛋白质合成不足影响胰岛素的分泌；CuZnSOD、铜蓝蛋白和铜硫蛋白等多种含铜酶具有抗氧化保护作用，缺铜可能易使胰腺受损；铜也是中枢神经的传导介质，胰岛素的分泌还受到中枢神经调节，缺铜会减少胰岛素分泌，从而引起或加重病情〔12〕。有研究报道铜离子可能成为糖尿病的治疗靶点，铜螯合剂对糖尿病及其并发症有很好的治疗效果〔27〕，另外铜可通过影响其他元素而对糖代谢起到间接的作用。

铜摄入量异常可不同程度对大鼠各项血脂指标产生影响，进而对AS的发生发展产生促进或抑制作用,绝对或相对铜缺乏可使血清TC、TG水平升高，引起高TC血症。缺铜可使血浆脂蛋白酯酶活性降低，使LDL-C与外周组织受体结合障碍造成其在血浆中堆积形成高脂血症；铜缺乏导致羟化酶的活性减低，引起胆固醇合成和清除减少并排除受阻而影响脂代谢〔21,25〕。铜与血压关系尚不明确，可能和如下机制有关：(1)缺铜时赖氨酸氧化酶作用减弱，弹性蛋白和胶原纤维发生降解，血管内壁受损，使其脆性增加弹性减低，还可降低卵磷脂-胆固醇酰基转移酶活性及胆固醇转化障碍，使动脉管壁变硬；(2)铜与体内酪氨酸代谢和多巴胺β-羟化酶的催化过程有关,该酶影响去甲肾上腺素的合成而影响血压的调节；(3)铜可能通过心脏和内分泌直接或间接地参与儿茶酚胺及某些多肽与激素的合成或降解而发挥其对血压的作用〔25〕。铜与肥胖的关系具体机制尚不明确，有研究发现铜与体制指数呈负相关，可能是由于缺铜使酶合成障碍，引起脂肪分解障碍导致肥胖〔28〕，需要更进一步研究。

4硒与MS

较多研究证据表明硒具有抑制糖尿病及其并发症发生发展作用，可能通过以下途径发生作用：硒可在基因转录和翻译水平上影响谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)发挥清除自由基抗氧化作用〔29〕；有类胰岛素作用，参与胰岛素信号转导激活葡萄糖激酶和酪氨酸激酶，增强其活性发挥降血糖作用；硒还可促进胰岛素合成及分泌，是胰岛β细胞保持完整的形态结构和正常功能。也有研究表明硒具有双重作用，高剂量或长期低剂量补充反而可能促成肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病的发生发展，可能是通过抑制胰岛素样生长因子的合成对生长激素的代谢产生影响，引起葡萄糖失衡，体重增加，也可刺激胰高血糖素释放〔12,20〕。

关于硒与脂代谢的研究显示硒通过GSH-Px分解脂质过氧化物，减少氧化的LDL在动脉管壁的积聚，维持动脉管壁上细胞膜的完整性，缺硒则可导致体内前列环素降低，是TC在动脉管壁堆积，促使AS的形成，进而导致TC、TG、LDL升高，HDL降低〔30〕。然而也有研究表明在机体不缺硒的情况补硒，没有对高脂喂养所致的脂代谢异常小鼠产生影响〔31〕。

硒与高血压关系的研究结果并不统一，有研究显示高血压组血清硒含量高于正常人群，并且硒与血压值呈正相关；但一些研究指出缺硒与高血压发病有关，硒与血压值呈负相关，可能硒与高血压呈现U型，不足或过量都导致高血压〔32〕。硒可能通过GSH-Px发挥抗氧化作用调节血中TC水平和血小板聚集性以改善血压状况，也可通过调节钙离子释放蛋白的活性减低胞内钙离子水平从而降低血压〔33〕。关于肥胖与硒的研究发现缺硒与肥胖有显著正相关关系，通过抗氧化作用，参与辅酶A和Q的合成，同时可促进丙酮酸脱羧加强酶系的活性，在三羧酸循环中和呼吸链电子传递中发挥一定的生物学功能〔24〕。

5锰与MS

有关锰影响糖尿病的发生发展的研究表明可能与以下三方面有关：(1)锰能直接作用于胰岛，促进胰岛素的分泌，缺锰可使胰腺发育不全，减少胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，从而影响糖代谢；(2)锰能激活丙酮酸羧化酶及葡萄糖激酶等与糖代谢相关的酶直接影响血糖水平；(3)锰的2价离子是三羧酸循环中异柠檬酸脱氢酶的辅助因子，直接参与糖的有氧氧化〔12〕。锰也参与脂类代谢，锰缺乏时MnSOD活力下降，可使肝微粒体中脂质过氧化物增高及细胞膜脂质过氧化增强。有研究报道锰与血压呈负相关，锰可能是预防血压升高及脑卒中的保护因素。锰可与多种微量元素发生相互关系，从而影响其他多种元素，所以进行微量元素的紊乱调整时要注意锰与其他元素的联系。

综上所述，由于各研究采取的研究方法、研究对象、检测方法等存在差异，疾病的发生发展也影响元素的摄入、吸收及代谢，而且多种元素在体内存在相互关系，因此得到的关于必需微量元素与MS及其组分的关系并不完全统一，所以必需微量元素与MS及其组分的关系有待进一步规范化针对性探究。

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〔2015-01-27修回〕

(编辑袁左鸣)

通讯作者：丁钢强(1964-)，男，博士，主任医师，硕士生导师，主要从事营养流行病学研究。

基金项目：国家科技支撑计划专项(No.2012BAI02B00)

中图分类号〔〕R151.4〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2016)01-0197-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.095