动脉粥样硬化斑块逆转的研究进展

王　姗，孙桂波，罗　云，孙晓波

[中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所, 国家中医药管理局中药干预糖脂代谢紊乱性疾病药效评价重点实验室，中药(天然药物)创新药物研发北京市重点实验室，北京　100193]



动脉粥样硬化斑块逆转的研究进展

王姗，孙桂波，罗云，孙晓波

[中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所, 国家中医药管理局中药干预糖脂代谢紊乱性疾病药效评价重点实验室，中药(天然药物)创新药物研发北京市重点实验室，北京100193]

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.08.006

动脉粥样硬化是常见的心血管疾病，是全世界最主要的致死原因之一。尽管现在许多治疗该疾病的药物已被广泛应用，但是仍然有许多病人不能被治愈，尤其是那些晚期的病人，所以研究动脉粥样硬化的逆转，尤其是快速逆转是非常有必要的。近二十年来关于动脉粥样硬化逆转的研究获得了一些突破性的进展，尤其是在晚期斑块的快速逆转方面，找到了一些新的机制，包括巨噬细胞的迁移、巨噬细胞的极性转化以及血脂变化与巨噬细胞之间的关系等。这些新的机制为我们找到更加有效的治疗药物带来了新的希望。

动脉粥样硬化；动脉粥样硬化逆转；巨噬细胞迁移；巨噬细胞极性转换；高密度脂蛋白；移植

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是常见的心血管疾病，是全世界最主要的致死原因之一，是一个多细胞、多因子参与的复杂疾病。动脉粥样硬化的后期发生了许多实质性的改变，逆转后期斑块相对困难，所以研究动脉粥样硬化的逆转，尤其是快速逆转是非常有必要的。由于研究技术和手段的不断进步，近20年来关于动脉粥样硬化逆转的研究获得了一些突破性的进展，尤其是在晚期斑块的快速逆转方面，找到了一些新的机制，包括巨噬细胞的迁移、巨噬细胞的极性转化以及血脂变化与巨噬细胞之间的关系等。这些新的机制为我们找到更加有效的治疗药物带来了新的希望。

1　动脉粥样硬化形成与逆转

世界卫生组织2014年公布的世界非传染性疾病分布图中，心血管疾病仍是全球最主要的致死原因，而动脉粥样硬化是其主要的病理基础。AS是由脂质、白细胞等在动脉管壁内膜聚集，从而导致管壁增厚、变硬，失去弹性、管腔狭窄，后期斑块脱落可导致心肌梗死、中风和外周血管疾病，是一个多细胞、多因子参与的复杂疾病[1-3]。根据其发病原因可分为脂质中心模型(lipid-centric model)和炎症模型(inflammation-centric model)[4]。无论哪种模型，在动脉粥样硬化的过程中都有巨噬细胞(monocyte-derived macrophage)参与，并且在其发生、发展以及逆转的不同阶段都发挥了重要作用[5-7]。动脉粥样硬化逆转(atherosclerosis regression)是指动脉血管壁恢复到正常水平，但该过程即使在理想状况下也很难发生，将血管壁恢复到早期脂质条纹状态还是有可能的。随着研究不断深入，斑块逆转也被重新定义。动脉粥样硬化逆转包括两个方面：① 斑块面积缩小，②斑块的稳定性增加。目前，评价动脉粥样硬化逆转的指标包括：斑块面积，斑块内脂质含量，斑块内CD68阳性细胞数量，总血脂水平，TC/HDL，斑块内胶原含量，斑块内M1、M2型巨噬细胞分布，平滑肌细胞和炎症细胞增殖降低，斑块内皮细胞的修复等[8-11]。但在不同的模型中并不是所有的指标都同时出现，如果斑块面积没有明显改善、斑块内胶原含量增加或脂质含量降低、CD68阳性细胞减少，也可以评价斑块的改善情况。尽管现在已经有了许多治疗动脉粥样硬化的药物，但是对于中后期的病人仍然缺乏非常有效的治疗药物，所以通过研究斑块后期逆转的机制来寻找新的药物靶点是很有必要的。从这一目的出发，本文主要从晚期斑块逆转来考察斑块逆转的现象。

关于动脉粥样硬化逆转的报道最早可以追溯到1920年，然而正式的报道出现在1957年[12]。通过给动脉粥样硬化的兔子静脉注射卵磷脂，发现在不到1周的时间里治疗组有一半的实验对象的斑块缩小。

2　动脉粥样硬化逆转动物模型

目前用来研究动脉粥样硬化逆转的模型主要有主动脉移植模型[13]，Reversa mouse(Ldlr-/-Apob100/100Mttpfl/flMx1-Cre+/+)模型[14]，apoE-/-、LDLR-/-小鼠转染apoE、apoA-I等腺病毒模型[15-16]，MTP抑制剂模型[9]。

Reis等[13]2001年第一次描述了小鼠斑块移植模型。将apoE-/-小鼠给予9个月的高脂饮食，成功诱导成动脉粥样硬化晚期粥样斑块(advanced atherosclerotic lesions)，然后取出其胸主动脉移植到apoE-/-小鼠和野生型小鼠腹主动脉处。9周以后取出移植物，发现移植到野生型组的斑块明显比移植之前小，但apoE-/-组的斑块面积却增加了，还发现野生型组的移植物斑块内的泡沫细胞和平滑肌细胞都明显减少。这些都说明斑块得到了很好的恢复。该实验室和Randolph G J实验室合作，利用移植模型和细胞标记的方法在体内观察到斑块内的巨噬细胞从斑块内迁出，证明斑块缩小的主要原因是斑块内巨噬细胞迁移导致的，同时还发现野生型组移植物在手术后d 3斑块面积减少约50%左右，但随着时间的推移斑块缩小的速率在不断减慢，而apoE-/-组手术后d 3斑块面积变化不大，随着时间的延长，斑块的面积逐渐增加[17]。移植实验中晚期斑块在3 d内快速逆转50%，这一现象给研究者许多启示，并对快速治疗动脉粥样硬化提供了一种可能和希望。该模型缺点在于手术难度较大，但该模型在研究某个基因在晚期斑块逆转中的功能时，可以通过对受体和供体基因型的选择很好地实现这一目的，同时利用该模型还可以追踪斑块内细胞的迁移情况。

Reversa mouse(Ldlr-/-Apob100/100Mttpfl/flMx1-Cre+/+)模型[11,14]是将Ldlr-/-Apob100/100纯合子小鼠与Mttpfl/flMx1-Cre+/+纯合子小鼠杂交得到的后代。Ldlr-/-Apob100/100小鼠在正常饮食情况下可以引发高胆固醇血症，并发生较严重的动脉粥样硬化，Mttpfl/flMx1-Cre+/+小鼠可以诱导表达MX1-cre，当该cre表达时，利用cre-loxp系统条件性敲除肝脏中的Mttp基因，抑制肝脏内Mttp基因的活性，从而导致血脂水平的降低。该模型可以用来探究血脂胆固醇的改变与动脉粥样硬化的关系，但是由于该模型的基因型较为复杂，所以饲养起来比较麻烦。

利用腺病毒介导apoE、apoAI基因转移模型[15-16]，操作简单，但是体内注射腺病毒有可能会刺激机体的免疫反应，这对探究炎症细胞在斑块逆转中的作用产生了一定的干扰，而且注射的腺病毒在体内的持续时间以及其携带的基因的表达情况都不太稳定，实验的可重复性差。

3　斑块逆转机制探讨

斑块逆转以及斑块稳定的机制是什么？大量的研究结果表明斑块逆转与血脂水平(血浆载脂蛋白apoB/apoA1、apoE、甘油三酯、胆固醇等)、斑块内巨噬细胞(斑块内巨噬细胞内脂代谢稳态、吞噬能力、凋亡、迁移以及巨噬细胞的极性转换等)、斑块逆转的过程中巨噬细胞和血脂的关系等都密切相关。关于斑块逆转的机制探讨也已经发展了很多年，本文主要探讨最近二十年的新进展。

3.1斑块逆转与血脂水平的关系血脂水平的改变是动脉粥样硬化发生的主要诱因之一，而且移植实验也表明如果受体是野生型背景，即该受体血脂水平正常，那么斑块可以发生逆转。如果受体是apoE-/-背景，即血脂水平异常——LDL-C高、HDL-C低，那么移植的斑块不会发生逆转，反而会加重。动脉粥样硬化斑块逆转与血脂水平有什么关系呢？针对这一问题，相关学者已经进行了探讨。与动脉粥样硬化有关的载脂蛋白主要有apoA1、apoE、apoB。apoA1主要参与HDL的合成，apoE、apoB主要存在于极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、乳糜微粒中。血浆胆固醇水平HDL-C、LDL-C与动脉粥样硬化的发生有密切关系。

apoA1逆转动脉粥样硬化斑块的作用在Tangirala等[15]1999年的文章中已经被探讨，文中使用LDLR-/-小鼠先高脂诱导动脉粥样硬化，形成后期斑块，然后再腹腔注射包含apoA1基因的腺病毒，发现动脉粥样硬化的斑块在apoA1组减少了约70%，这一结果表明apoA1可以逆转动脉粥样硬化斑块。

Tsukamoto等[18]利用腺病毒转染人apoE的方法研究了apoE在逆转动脉粥样硬化中的作用，发现在apoE-/-小鼠的肝脏中过表达apoE可以逆转各个时期的动脉粥样硬化，对后期的斑块也有很好的逆转效果。在Raffai等[19]2004年的文章中利用Apoeh/hMx1-Cre小鼠，该小鼠表达的apoE仅是野生型小鼠的2%～5%，在正常饮食的情况下，血脂胆固醇水平正常，当高脂诱导时可表现为高胆固醇血症，在cre被诱导表达时可以恢复肝脏内apoE的表达，使其血脂水平恢复到正常。研究发现，已发生动脉粥样硬化的小鼠再给予正常饮食，其中一组同时诱导cre的表达，发现两组的胆固醇水平在2周之内都可以恢复正常水平，且在16周都发现斑块变小，但是apoE得到恢复的一组斑块缩小更加明显。结果表明apoE逆转动脉粥样硬化的作用并不依赖于血浆胆固醇的水平。

3.2斑块逆转与斑块内巨噬细胞的关系在动脉粥样硬化的斑块内聚集了许多泡沫化细胞，这些细胞主要来自于斑块内的巨噬细胞，这些细胞的存在对逆转后期的斑块带来了很大挑战。关于斑块逆转和巨噬细胞的关系主要围绕以下几个方面：巨噬细胞的吞噬能力、巨噬细胞的凋亡、巨噬细胞内脂代谢稳态、巨噬细胞的迁移能力、巨噬细胞的极性转换等。最近关于斑块逆转与巨噬细胞的关系主要集中在巨噬细胞的迁移能力以及极性转换这两个方面。

3.2.1斑块逆转与巨噬细胞迁移的关系随着斑块逆转研究的深入，尤其是移植模型的应用，人们观察到了巨噬细胞在后期斑块逆转中的功能。Llodra等[17]利用移植模型和细胞标记技术观察到CD68阳性的巨噬细胞从晚期斑块内快速迁出，认为这一行为和斑块面积的缩小有密切关系。随后该研究组对这一现象又进行了更为细致的探讨，在2006年，研究者发现那些具有迁移能力的细胞内高表达CCR7，这一基因的表达与DC细胞的迁移能力密切相关。当在体内抑制该蛋白的功能时，斑块的面积和泡沫细胞在斑块内的聚集并没有发生改变。文中还观察到炎症因子相关基因的表达大幅降低，脂质流出相关蛋白高表达，这些结果显示CD68细胞的迁移与CCR7相关，并且有迁移能力的细胞的炎症反应降低，脂质流出水平提高[8]。随后关于细胞迁移与脂质流出之间的关系，该组在2010年也进行了探讨，在逆转的过程中，CD68阳性细胞的LXR表达升高，通过移植实验证实在LXRA、B都缺失的apoE-/-小鼠，将斑块移植到野生型小鼠中，斑块并不能发生逆转，这表明LXR参与了CD68细胞的迁移。体外实验也证实，抑制LXR可以降低CCR7的表达，这些证据表明了LXR-CCR7与CD68细胞的迁移密切相关[20]。这一系列结果表明后期斑块逆转与巨噬细胞的迁出密不可分，提示CCR7有可能成为新的药物靶点。

3.2.2巨噬细胞极性转换与斑块逆转的关系在动脉粥样硬化发生和发展的过程中，M1型巨噬细胞占据主要地位，但是在斑块逆转的过程中，M2型发挥更加重要的功能[21-24]。在小鼠动脉粥样硬化模型中，可以观察到在动脉粥样硬化的早期M2型占据主要位置，但在随后的进展过程中M1型占据了主要地位，在破碎的斑块中却看到M2型细胞的聚集[25]。在斑块逆转的动物模型中也观察到了CD68阳性细胞内M2型巨噬细胞相关标志基因如Arg1、CD163、MR、Fizz-1等高表达[11,26]。在人的动脉粥样硬化斑块中，整个过程中都可以看到M1和M2型巨噬细胞的存在，但是M1型主要聚集在动脉硬化斑块易破碎的边缘(shoulder)区域，在斑块纤维冒区域M1、M2型细胞都存在，但M2型主要聚集在稳定的斑块区[27]。

尽管已经在斑块逆转的过程中观察到了巨噬细胞极性转换这一现象，但是M2型细胞的作用仍待探讨，而且现在还没有直接的证据表明直接改变斑块内巨噬细胞的极性就可以达到逆转动脉粥样硬化斑块的目的。但是斑块内巨噬细胞极性改变这一现象的发现也为我们治疗动脉粥样硬化提供了新的靶点。

3.2.3血脂与巨噬细胞之间的关系已经有大量的证据表明提高血浆HDL，降低血浆LDL-C可以逆转动脉粥样硬化。同时，越来越多的结果也证明动脉粥样硬化的逆转和CD68细胞的迁出有关，那么血脂水平与CD68细胞的迁移之间有没有直接的关系呢？他们是通过什么连接起来的呢？这些问题值得思考。

Rong等[28]在其2001年的文章中就对这一问题进行了探讨。作者使用hAI/EKO鼠，该模型在apoE-/-背景下高表达hAI，从而提高血浆HDL的水平，同时其non-HDL-C的水平仍然较高。实验人员将事先诱导好的斑块移植到hAI/EKO或者EKO受体鼠中。5个月后取出斑块，发现由于受体组都是apoE-/-背景，相较于移植之前斑块面积都有所增加，但是hAI/EKO受体组斑块面积明显小于EKO受体组，且hAI/EKO组中CD68细胞减少了约80%，SMC的表达量增加了近3倍。炎症反应相关蛋白MCP1、ACAT、TF等在EKO受体鼠中呈高表达趋势，在hAI/EKO受体组明显降低。这一结果表明HDL水平与CD68细胞的迁移有密切关系，且不依赖于血浆胆固醇水平[28]。

Feig等[26]探讨了不同形式的胆固醇对动脉粥样硬化逆转的影响。研究者使用apoE-/-小鼠(低HDL-C, 高non-HDL-C)、C57BL6 小鼠(正常HDL-C, 低non-HDL-C)、apoAI-/-小鼠(低HDL-C, 低non-HDL-C)和hAI/apoE-/-小鼠(正常HDL-C, 高non-HDL-C)，观察在不同血脂表型下斑块逆转情况。研究发现HDL-C无论是在低non-HDL-C，还是高non-HDL-C的背景下，都可以逆转斑块的大小以及CD68细胞的数目，同时发现在不同的血脂环境下，CCR7、炎症因子以及M2型巨噬细胞相关标记基因的表达与HDL密切相关。这些证据证明HDL在逆转晚期斑块中发挥重要作用，提高HDL来逆转动脉粥样硬化是可行的。该组2011年利用Reversa mouse 模型，观察到在诱导cre表达后，d 3高胆固醇症状开始减轻，CD68细胞开始减少。在该模型的基础上使用移植模型，发现斑块内CD68细胞内的脂滴变小，胶原增多，炎症因子的表达降低，斑块的面积在d 3下降了约25%，更加证明了血脂胆固醇水平的改变与动脉粥样硬化逆转关系密切。这一结果和之前提高血浆中HDL的效果相比还是差一些，说明提高HDL可能是更加有效的逆转动脉粥样硬化的方式[11]。Feig等[29]随后的文章中利用移植模型进一步探究了HDL与巨噬细胞迁移的作用，发现即使在高脂血症的情况下，提高HDL仍能降低斑块内CD68细胞数目，而且是通过调节CCR7的表达来实现这一过程的。这些结果都表明HDL水平与动脉粥样硬化逆转有密切关系，而且与巨噬细胞迁移有关。通过提高血浆中HDL水平来治疗动脉粥样硬化，即使是疾病后期仍有希望达到治疗目的。

4　结语

动脉粥样硬化斑块逆转可以发生在任何阶段，比如干预斑块的形成、斑块的进展，这些研究已经被报道了许多，而且也取得了一定的进展，但是面对斑块发展的后期，我们仍然缺乏更加有效的治疗手段，但这对治疗动脉粥样硬化病人至关重要。随着研究的不断深入，我们对后期斑块逆转过程有了更详细的了解，这为我们寻找更加有效的治疗靶点提供了可能，但还有很多问题没解释清楚，关于其分子方面的机制还知道的很少。

例如在巨噬细胞迁移方面，认识主要集中在关于CCR7相关的分子机制上，比如LXR与CCR7 的关系，是否还有别的分子参与其中，仍待探讨。在巨噬细胞极性转换方面，这一领域存在更多的问题，比如M2细胞的来源，是由于M1型细胞直接转换，还是由于M2型细胞的增殖，或者是来自于血液中的单核细胞？M2型巨噬细胞在逆转中的作用是什么？这些问题仍然不是很清楚，有待继续探究。血脂与斑块逆转的分子机制还不是很清楚，血脂与CCR7的关系还有待继续探索。在斑块的快速逆转方面也存在很多问题，尽管现在的动物模型已经观察到后期斑块可以在3 d内缩小约40%，但是很多模型仍然达不到这一效果，对于实现这一目的的有效条件还需继续探究。虽然实现动脉粥样硬化斑块逆转，尤其是后期斑块逆转现在还很难，但现在基础研究的结果已经向我们证实了治疗动脉粥样硬化包括斑块后期的治疗都是有可能的。现在已经有很多方法可以抑制或者控制该疾病的发生，相信在不久的将来，我们也将会有更好的方法来治疗这一疾病。

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Advanced research progress on atherosclerosis plague regression

WANG Shan, SUN Gui-bo, LUO Yun, SUN Xiao-bo

[InstituteofMedicinalPlantDevelopment,ChineseAcademyofMedicalSciencesPekingUnionMedicalCollege；KeyLaboratoryofEfficacyEvaluationofChineseMedicineAgainstGlyeolipidMetabolismDisorderDisease,StateAdministrationofTraditionalChineseMedicine;BeijingKeyLaboratoryofInnovativeDrugDiscoveryofTraditionalChineseMedicine(NaturalMedicine)andTranslationalMedicine,Beijing100193,China)

Atherosclerosis is the leading cause of death all over the world. Although now many drugs have been widely used for the treatment of the disease, there are still many patients who cannot be cured, especially those with advanced atherosclerosis plague. So the research on the regression of atherosclerosis, especially rapid regression is in need. The research on reverse of atherosclerosis has some breakthrough in recent twenty years, especially in the area of the rapid reversal of advanced plaques, and some new mechanisms have been confirmed, including macrophage migration, polarity of macrophages and the relationship between the macrophages and the change of blood lipid, which offers hope for finding more effective drugs in future.

atherosclerosis;atherosclerosis regression;macrophage migration;polarity of macrophages;high-density lipoprotein;transplantation

2016-03-10,

2016-04-20

国家自然科学基金资助项目(No 81374011)

王姗(1989-)，女，硕士生，研究方向：中药及复方药效物质基础及分子机制，E-mail:wangshan19890625@126.com；

孙晓波(1958-)，男，博士，教授，博士生导师，研究方向：中药及复方药效物质基础及分子机制，通讯作者，E-mail:sun_xiaobo163@163.com;

A

1001-1978(2016)08-1059-05

R-05；R329.24；R341.35；R543.505

网络出版时间：2016-7-19 10:43网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160719.1043.012.html

孙桂波(1973-)，女，教授，博士生导师，研究方向：中药及复方药效物质基础及分子机制，通讯作者，E-mail:sunguibo@126.com