终末期肾脏病对非瓣膜性心房颤动患者发生卒中及出血事件的影响

沈文综述，吴清华审校



终末期肾脏病对非瓣膜性心房颤动患者发生卒中及出血事件的影响

沈文综述，吴清华审校

摘要非瓣膜性心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，卒中是房颤严重并发症之一。终末期肾脏病（ESRD）与房颤有共同的危险因素。有研究报道，ESRD可通过改变多种生理机制增加房颤患者的卒中及出血风险，并与远期预后相关。抗凝治疗作为房颤患者卒中的一级及二级预防可使患者获益，但如何准确细致地评估房颤伴ESRD患者抗凝治疗的获益和风险仍不明确，多项评价房颤伴ESRD患者抗凝治疗的临床实验结果不尽相同。本文就ESRD对非瓣膜性房颤患者发生卒中与出血事件的影响进行综述。

关键词综述；心房颤动；肾疾病；血栓形成；出血

心房颤动（房颤）是临床上常见的心律失常，可显著增加患者的卒中风险。有报道称，20%的卒中与房颤患者左心房血栓形成有关[1]。近年来，终末期肾脏病（ESRD）对房颤发生血栓及出血事件的影响日益受到重视，然而，评估房颤卒中事件危险的 CHA2DS2VASc 及 CHADS2评分中均未包括ESRD，房颤伴ESRD患者抗凝治疗的临床研究结果不一。因此，如何准确评估房颤伴ESRD患者卒中及出血风险并对其行安全、有效的抗凝成为研究热点。

1　ESRD增加房颤发生

ESRD定义为：需要透析或肾脏移植的急性或慢性肾功能衰竭患者[2]。ESRD与房颤有共同的危险因素，如年龄、高血压、糖尿病等。ESRD还可通过改变多种生理机制增加房颤发生风险，可能的机制包括：电解质紊乱、交感神经兴奋异常、肾素-血管紧张素系统异常等[3]。

ARIC研究认为，肾功能损害与房颤发生密切相关，且随着估计肾小球滤过率（eGFR）降低和蛋白尿增加，房颤发生率增加[4]。CRIC研究提示，中晚期慢性肾脏病（CKD）患者中房颤的发生率为18%，≥75岁的患者中，发生率为25%[5]。有数据显示，透析患者的房颤发生率是一般人群的10倍[6]；也有研究认为，长期透析的患者24 h动态心电图房颤检出率比肾功能正常的患者高出10～20倍[7]。

2　ESRD增加房颤卒中事件风险

卒中是房颤患者常见的并发症，ESRD通过多种机制增加房颤卒中事件的发生：D-二聚体、纤维酶原、vWF因子增加，内源性抗凝物质如蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ降低[8]； CKD通常伴有弥漫的动脉粥样硬化及血管内皮功能损害，加速血栓形成[9]；另外，透析患者应用的药物如促红细胞生成素等进一步促进血小板聚集，增加卒中风险。ESRD患者常伴有顽固性高血压及出血倾向，从而增加出血性卒中风险，透析时血压下降过快可导致颅内灌注减少，促进缺血性卒中的发生[10]。

临床研究发现，房颤伴ESRD患者卒中/全身血栓事件发生率高于肾功能正常的房颤患者[风险比（HR）：1.83，95%可信区间（CI）：1.57～2.14，P<0.001][11]。Piccini等[12]认为，肾功能不全对房颤患者卒中的预测价值仅次于既往卒中病史及短暂性脑缺血发作（TIA），与CHA2DS2VASc及CHADS2评分方案相比，纳入肾功能不全的评分方案R2CHADS2，可导致净重新分类（NRI）分别提高6.2%和8.2%（C值分别为0.578 和0.575）。

3　ESRD增加房颤出血事件风险

ESRD常伴有高龄、高血压、糖尿病、心脑血管疾病等，且饮食受到控制，营养状态差，出血风险增加。ESRD还可导致多种生理机制发生改变，增加房颤抗凝治疗时的出血风险：如血小板生成及聚集减少，血小板与血管壁之间的作用减弱；花生四烯酸代谢异常引起的细胞内钙活动异常，血栓素A2、血小板二磷酸腺苷、5-羟色胺、肾上腺素的减少；血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受体与vWF因子之间作用减弱；扩张血管及抗血小板物质增多[8]。透析所需药物（如肝素）使用不当将进一步导致房颤伴ESRD患者出血事件风险增加。

Limdi等[13]研究认为，eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）会增加大出血事件风险；校正高血压等因素及基因变量后，小出血事件风险也高出2倍（小出血定义为：轻度鼻出血、镜下血尿、轻度下消化道出血等）。Kooiman等[14]认为，与一般房颤患者相比，房颤伴严重肾功能不全的患者出血事件风险增加（校正后HR：1.66, 95%CI：0.97～2.86），其中最为常见的是上消化道出血和颅内出血，致死性出血风险也更高（HR：1.52, 95%CI：0.46～5.02）。该研究还认为，房颤伴中度肾功能不全患者和一般房颤患者应用华法林抗凝治疗时的出血风险相似，但随着肾功能进一步减退，房颤患者华法林抗凝治疗时的出血风险将进一步增加。

4　房颤伴ESRD患者的抗凝治疗

当前如何准确的评估房颤伴ESRD患者卒中与出血风险仍不明确，广泛用于一般房颤患者卒中风险评估的CHADS2评分及CHA2DS2-VASc评分均未纳入肾功能不全；而且CHADS2评分的研究对象未包括ESRD患者[15]，CHA2DS2-VASc评分的研究对象中仅5.8%是肾衰竭患者[16]。CHADS2评分为6分的房颤患者卒中事件年发生率约为18.2%[6，15]，在未经筛选的房颤伴ESRD患者中，大部分患者的CHADS2评分<6分，但是卒中事件平均年发生率为17.4%～24.0%[17]。这意味着，CHADS2评分可能低估了真实世界房颤伴透析患者的卒中风险。由此可看出，仅仅使用CHADS2评分或CHA2DS2-VASc评分似乎不能充分评估房颤伴透析患者的卒中风险。

HAS-BLED评分广泛用于评估抗凝治疗时的出血风险。该方案的研究对象中透析患者所占的比例小[16]，因此该评分方案可能低估了真实的出血风险。

如何对此类患者进行安全有效的抗凝治疗亦不明确。2012年加拿大心血管学会房颤指南不推荐华法林作为房颤伴透析患者卒中事件的一级预防[18]；2014年美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）指南认为当房颤伴透析患者CHA2DS2-VASc评分＞2分时可使用华法林[19]。

相关临床研究的结果也不尽相同。Chan等[20]认为，校正后相关危险因素后，华法林显著增加房颤伴透析患者缺血性卒中（HR：1.81，95%CI：1.12～2.92）及出血性卒中（HR：2.22，95%CI：1.01～4.91）的发生。一项数据源于DOPPS研究的观察性研究显示：华法林不能降低<75岁房颤伴透析患者的卒中或死亡风险，并且会使＞75岁的患者卒中或死亡风险高出2.2倍[21]。Shah等[22]的一项研究表明：在校正可能的混淆因素后，使用华法林未能显著减少卒中事件的发生（校正后HR：1.14，95%CI：0.78～1.67），反而使出血风险增加44%（校正后HR：1.44，95%CI：1.13～1.85）。近日有报道称，华法林会引起血尿、红细胞管型阻塞肾小管，加速肾功能恶化，导致不可逆的肾损伤[23]。然而，另一些研究的结论不尽相同：Olesen等[11]的研究发现，使用华法林可减少房颤伴透析患者卒中/死亡事件56%；Knoll等[24]认为，房颤伴透析患者未服用华法林，死亡风险将增加（HR：3.90，95%CI：2.16～7.04，P<0.001）；Abbott等[25]认为小剂量使用华法林、密切监测并严格控制国际标准化比值（INR）、使收缩压＞130 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）可减少卒中风险，不显著增加出血风险，显著改善远期预后。

新型口服抗凝药越来越多用于房颤的抗凝治疗。然而，新型口服抗凝药相关临床试验均未纳入eGFR<25 ml/（min·1.73 m2）或eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）的患者，美国食品药品监督管理局（ FDA）推荐达比加群（75 mg，每天2次）可用于肌酐清除率15～30 ml/min患者的抗凝治疗。但是，达比加群80%通过肾脏代谢，在老年透析患者体内更易造成蓄积，所以欧洲药品管理局不推荐用于肌酐清除率<30 ml/min的患者[26]，而且越来越多的报道宣称达比加群将增加上述人群的致死性出血事件[27]。

准确评估房颤伴ESRD患者卒中与出血风险对抗凝治疗至关重要。综合全面并个体化评估患者的一般情况有助于明确患者的获益/风险比。有明确的心房血栓、心脏瓣膜换瓣术后、CHADS2评分比OBRI评分高2分、二尖瓣狭窄、卒中及TIA病史的房颤伴透析患者可使用华法林；年龄<65岁且无危险因素、未严格控制的高血压、已使用抗血小板聚集药物、血管钙化、大出血病史、严重营养不良、反复摔倒、依从性差的患者不宜使用华法林[28]。

透析患者宜小剂量使用华法林，CKD会使肝脏的P450酶活性下降，影响华法林的生物利用度。华法林治疗窗窄，房颤伴透析患者对华法林更为敏感，INR达标更快，过度抗凝（INR＞4）的风险也更大。抗凝治疗初3个月内因INR不稳定，出血事件发生率更高，而3个月内无大出血事件发生似乎预示着远期出血风险更小，而这部分患者抗凝治疗的远期获益更大[29]。密切监测INR有助于减少出血风险，对于长期透析的房颤患者推荐治疗第1个月每周测INR 3次，之后每半个月监测1次[7]。

目前，房颤抗凝治疗INR目标值为2.0～3.0。Knoll等[24]认为，透析患者常伴有血小板功能受损，并常静脉使用肝素等药物，将INR控制在较低水平似乎是合理的（该研究INR均值为2.1，且在随访期内未发生卒中事件），但该假设仍需进一步验证。

5　结论

当前研究证据尚不足以对房颤伴ESRD患者的抗凝治疗做出建议和推断，目前尚无针对性的抗凝药物，一般房颤患者的抗凝经验也不完全适用于房颤伴ESRD的患者。但ESRD并不能作为抗凝治疗的禁忌证，个体化评估患者卒中及出血风险、合理使用抗凝药物、严格控制INR并定期监测肾功能、控制高血压等基础疾病将使患者获益。

房颤伴透析患者的抗凝治疗更加需要临床医生的反复考量，进行综合评价。如患者反复摔倒或发现痴呆症可能预示着脑血管微血管病变及服药依从性差，出血风险增加。个体化评估和治疗还应包括血管钙化的相关因素，如肥胖、糖尿病、系统性炎症、糖皮质激素的使用、蛋白C和蛋白S缺乏等。左心耳封堵术[30]、射频消融术目前越来越多地用于临床，但能否用于房颤伴ESRD患者，但仍需进一步研究。

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（编辑:王宝茹）

收稿日期:（ 2015-08-25）

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）02-0192-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.021

作者简介：沈文 硕士研究生 主要从事心律失常方面研究 Email:382150684@qq.com 通讯作者：吴清华 Email:ncwqh@163.com

作者单位：330000 江西省南昌市，南昌大学第二附属医院 心内科