常见金属抗菌机制的研究进展

孙马钰，金裕鹏，许恒毅（南昌大学食品科学与技术国家重点实验室，江西南昌 330047）

常见金属抗菌机制的研究进展

孙马钰，金裕鹏，许恒毅
（南昌大学食品科学与技术国家重点实验室，江西南昌 330047）

金属因具有独特和优异的抗菌性能，在生物医学等领域已被广泛应用。由于其抗菌机制尚未彻底明确，金属对细菌的毒性研究一直是近几年的前沿课题。目前报道的金属抗菌机制主要有两种：一种是以活性氧诱导菌体氧化损伤为基础，另一种是以库伦引力作用诱导生物大分子结构改变为基础。金属抗菌可能是通过这两种机制共同作用的结果。本文就金属抗菌机制的最新研究进展进行综述，以期为今后金属抗菌剂的开发和应用提供参考。

金属；抗菌；作用机制

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.017

由于抗生素在生物医学等领域的长期使用，导致许多细菌被诱导发生基因变异，并产生耐药性。一些致命细菌如耐甲氧西林（甲氧苯青霉素）金黄色葡萄球菌，已经对常用的抗生素如甲氧西林类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素类、万古霉素类和林可酰胺类抗生素产生了耐药性［1］。这些多药耐药菌的快速产生大大增加了一些疾病的治疗难度，也迫使科学家们寻找新的抗菌剂来防御耐药菌的侵害。依化学成分，抗菌剂可分为有机抗菌剂、无机抗菌剂和天然抗菌剂等。然而，有机抗菌剂由于具有抗细菌能力较差、毒性大、耐热性较差以及可能产生微生物耐药性等缺点，已不能满足人们的需要。天然抗菌剂因耐热性差和易受生产条件制约，难以大规模生产。无机抗菌剂主要是金属类抗菌剂，金属抗菌剂因具广谱抗菌、灭菌效率高、长效、不产生耐药性等优点开始引起人们的重视。金属作为抗菌材料由来已久，早在几千年前就被广泛应用，如银丝包扎伤口，银、铜器皿盛载食物。目前，金属作为抗菌材料主要应用于薄膜包装材料、食品容器、食品机械、医用材料、陶瓷、涂料等方面，其中银、铜、锌、镉和铬等金属均具有良好的抗菌性能。然而，金属的抗菌机制尚未彻底阐明，一些金属抗菌剂的使用对人体健康和生态环境仍然存在潜在威胁，抗菌剂在选择和评价技术方面仍缺乏理论支撑，这在很大程度上限制了其应用发展的范围，所以研究并阐明金属的抗菌机制对金属抗菌剂的开发和应用具有重要意义。

金属主要通过损伤菌体中的蛋白质、DNA等生物大分子，破坏菌体细胞结构的完整性，造成细胞无法正常进行生命活动。其抗菌机制主要有［2-5］：①在光的作用下，金属离子能起到催化中心的作用，诱导氧化应激反应，通过增加活性氧（reactive oxy⁃gen species，ROS），破坏氧化-抗氧化系统的平衡，使生物大分子易受ROS的攻击，破坏细菌的繁殖能力，致使菌体死亡；②金属离子带有正电荷，与细胞膜中带有负电荷的基团接触时，两者因库伦吸引紧密结合或发生反应，改变了细胞膜的结构和功能，甚至会穿透细胞壁进一步进入菌体内，与菌体中巯基（-SH）等基团反应，使蛋白质凝固，进而影响其功能的行使，致使细菌丧失分裂增殖能力而死亡。不同的金属抗菌剂，其抗菌机制不同，主要取决于抗菌剂中金属的化学性质。本文综述了常见金属抗菌机制研究的最新进展，以期为今后金属抗菌剂的开发和应用提供参考。

1　诱导氧化应激反应

氧化应激反应是菌体细胞内ROS等自由基显著增加超出细胞内抗氧化系统的清除能力时，造成细胞或组织损伤的一种病理反应。正常情况下，细胞通过抗氧化系统来调节控制氧化应激的水平，在氧化剂与抗氧化剂之间保持一个平衡。然而，金属诱导产生ROS，破坏了该平衡，最终导致氧化应激［6］。

某些具有氧化还原活性的金属，尤其是铁、银和铜，可通过Fenton反应或类Fenton反应产生ROS［7-10］。如铜可参与类Fenton反应诱导大肠杆菌菌体内OH·的产生［11］。Morones-Ramirez等［12］使用硝酸银处理大肠杆菌，发现Ag+通过参与Fen⁃ton反应诱导OH·的产生，造成菌体死亡。

无氧化还原活性的金属如镉，不能产生ROS，主要通过消耗抗氧化物质或抑制其合成来减少ROS的消耗，这些金属进入菌体，可能结合巯基蛋白，巯基是蛋白质残基中最活泼的抗氧化基团，巯基蛋白的减少会促进氧化应激进行，又会进一步消耗谷胱甘肽和过氧化物酶等一些保护细胞免受ROS攻击的抗氧化物质，从而导致ROS增加［9］。

此外，一些金属如汞和钴，可直接或间接破坏［4Fe-4S］簇化合物，释放额外的铁进入细胞中，导致破坏细胞内铁平衡，从而提高ROS的生成［7，10］。

1.1大分子氧化损伤

金属介导ROS的产生造成生物大分子氧化损伤。当菌体细胞中ROS不能被及时清除，这些ROS将生物大分子作为重要的攻击靶点，破坏其结构，导致功能缺陷或丧失。如金属诱导蛋白质氧化损伤主要是ROS氧化蛋白质中的氨基酸残基或化学键，使蛋白质空间结构被破坏。羰基是检验蛋白质氧化损伤的指标，在铬处理过的酿酒酵母（saccharomyces cerevisiae）中可发现蛋白质羰基含量明显增加［7］。

目前，现有报道认为DNA氧化损伤主要是氧化应激产生的ROS攻击DNA，并与DNA碱基结合形成加合物引起的［13-14］。ROS攻击DNA的碱基和脱氧核糖，使其发生变化，引起碱基改变、错配、插入或缺失及磷酸二酯键和DNA链的断裂等，如羟基自由基可攻击胸腺嘧啶，夺取氢原子，形成胸腺嘧啶自由基，造成DNA氧化损伤。因此，金属诱导的DNA氧化损伤与DNA链的断裂、染色体交联和染色体异常等都有关［15-17］。ROS还可攻击DNA修复酶及控制修复酶表达的基因，导致DNA修复过程出现异常，造成DNA损伤［18］。ROS中极为活泼的单电子，能攻击DNA分子碱基，其中鸟嘌呤8位的氧化最常见。袭著革等［17］通过构建H2O2-DNA-金属离子的中性缓冲盐体系，发现一些金属离子，如Fe2+，Cu2+和Cr3+等能介导核酸氧化形成8-OH-dG或发生DNA断裂，进而造成细胞内遗传物质DNA的氧化损伤，另外一些金属离子，如Cd2+和Zn2+，不能介导DNA氧化为8-OH-dG及发生DNA断裂，但可能诱导DNA链交联的发生，这些金属离子介导能力的差异取决于其催化Fenton反应和与DNA结合的能力。

1.2膜脂质过氧化

膜脂质过氧化是指ROS攻击生物膜中不饱和脂肪酸而形成一系列脂质过氧化产物，如丙二醛，从而使细胞膜的流动性和通透性发生改变，最终导致细胞结构和功能的改变。金属可通过膜脂质过氧化损伤细胞膜，引起菌体损伤。Hong等［19］发现铜合金介导大肠杆菌死亡主要是由于膜脂质过氧化引起的。铜离子参与类Fenton反应产生ROS，ROS攻击大肠杆菌细胞膜不饱和脂肪酸中的不饱和双键，破坏磷脂双分子层结构，导致膜的完整性丧失，菌体死亡。而且，在一定范围类，暴露于菌体的Cu2+的浓度越高，菌体死亡率越高。Howlett等［9］发现镉和铜可诱导酿酒酵母菌膜脂质过氧化反应，进而造成膜功能受损，菌体死亡。

金属诱导膜脂质过氧化主要是通过金属离子能促进ROS的生成，增强H2O2的氧化能力和内源性氢过氧化物的均裂，促使膜中的不饱和脂肪酸被氧化，膜的完整性丧失。此外，金属之间的联合作用也会影响膜脂质过氧化进程，如Ni2+会促进Fe2+诱导膜脂质过氧化，而Co2+会抑制Fe2+诱导膜脂质过氧化［20］。

2　诱导位点结合反应

2.1与生物大分子中的位点结合

金属离子因带正电荷，当与生物大分子中带有负电荷的基团接触时，两者因库伦吸引紧密结合或发生反应，改变生物大分子结构。如Hg2+和Ag+能与蛋白质中的-SH结合，可破坏维持蛋白质结构的二硫键，从而诱发蛋白质变性［21-22］。

此外，许多金属离子往往会通过引起生物大分子构象的变化来参与细胞生命活动，这些金属离子在生物大分子中作为结构中心起作用。而当一些外来金属离子侵入菌体细胞，可能会竞争性地占据分子活性中心，改变分子结构及其功能，并影响生命活动的进行。Ben-David等［23］发现对氧磷酶-1中Ca2+活性位点被Sr2+占据可使酶保持活性，而被Cu2+占据会抑制酶的活性。Shaik等［24］发现细菌多糖脱乙酰酶活性位点被Zn2+和Cu2+占据会表现出不同的活性。这2种金属离子对酶活性位点的亲和力有差异，其中Zn2+表现出更高的亲和力。当高亲和力的金属离子侵入细胞内就会竞争性地占据或置换出与活性位点亲和力低的金属离子，导致生物大分子分子结构改变，进而影响其生物功能的行使［25］。Ammendola等［26］发现镉会竞争性地占据鼠伤寒沙门菌（Salmonella typhimmrium）锌ABC转运蛋白（ZnuABC）上锌的结合位点，导致ZnuABC功能丧失，锌的转运受到抑制。

2.2与细胞表面上的位点结合

菌体细胞表面包含具有高电负性的化学聚合物，可充当金属阳离子的吸附位点。当金属离子与细胞表面接触时，金属离子可占据这些金属特异性结合位点，影响膜功能的行使。这些结合位点主要是菌体表面上的蛋白质、多肽的羟基和氨基。如Ag+可与膜上铜转运蛋白结合，且过量的Ag+会抑制细胞对Cu2+的摄取，造成膜内外Cu2+的失衡，影响膜功能的行使［27-28］。在耐镉马克斯克鲁维酵母（Kluyveromyces marxianus）中，Zn2+不仅会与Cd2+竞争细胞表面的结合位点，减少Cd2+与细胞表面的结合，而且会与Cd2+竞争细胞表面的通道位点，减少Cd2+穿透细胞表面进入细胞内，同时能部分恢复Cd2+对菌株生长的抑制作用［29］。

研究发现，大肠杆菌被暴露在一定剂量的纳米银粒子下，细胞膜的完整性被破坏，通透性被改变，大量的还原糖、蛋白质以及K+从菌体内泄漏［30-31］。醌氧化还原酶是电子传递链的组成部分。Fadeeva等［32］发现Ag+通过抑制醌氧化还原酶的活性来破坏电子传递链。

3　影响DNA甲基化水平

DNA甲基化是DNA共价修饰中最常见的一种，在DNA甲基转移酶的催化作用下，S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）分子上的甲基被转移到胞嘧啶环上5号碳原子，形成的甲基化合物，在菌细胞中，SAM分子上的甲基还可被转移到胞嘧啶环上4号氮原子和腺嘌呤环上6号氮原子［33-34］。虽不改变DNA碱基序列，但DNA甲基化会直接影响基因的活化状态和基因的调控，与染色体异常、基因沉默等都有重要的关联。DNA甲基化水平与基因表达呈负相关，金属离子可诱导DNA甲基化水平改变，导致基因表达异常，而且一般与其浓度有关［34-37］。

研究发现，镉诱导细胞DNA低甲基化主要有两种机制［35］：①通过降低SAM的活性，使其不能为DNA甲基化过程提供甲基；②通过抑制DNA甲基转移酶的活性，降低甲基化水平。Takiguchi等［38］研究发现，TRL1215细胞在Cd2+暴露1周后，胞内DNA甲基转移酶活性被抑制，DNA呈现低甲基化状态，而暴露10周后，DNA甲基转移酶活性增加，DNA甲基化水平增高。Poirier等［39］也发现Cd2+和Zn2+会抑制DNA甲基转移酶的活性，而且抑制程度与金属离子的浓度呈负相关。

4　联合毒性作用

联合毒性作用可分为加和作用、协同作用和拮抗作用。目前，对于加和作用，普遍认为是由于金属离子结构相似，作用机制类似，作用于菌体的同一部位或组织的毒性作用也近似，故其混合物的毒性作用不变。对于协同作用，目前有2种作用机制，分别为膜渗透性理论和酶抑制理论。前者认为，金属离子共存时，细胞膜通透性增加，各种离子更易进入细胞，使混合体系的生物毒性增强。后者认为，混合体系中一种离子对其他离子代谢酶的抑制作用是产生协同作用的重要原因。对于拮抗作用，主要认为是由于金属离子之间位点竞争导致的，高亲和力的金属离子会降低其他金属离子的位点结合机会，从而降低了毒性［40-41］。赵莉等［40］在多种重金属对费氏弧菌联合毒性的研究中发现，Hg2+-Zn2+，Hg2+-Cu2+联合作用于费氏弧菌（Vibrio fischeri）时主要表现为协同作用，Hg2+-Cd2+联合作用时表现为加和作用，而Hg2+-Pb2+，Hg2+-Cr6+联合作用时表现为拮抗作用。刘清等［42］采用青海弧菌（viqing haiensis）Q67作为受试生物，发现Hg2+-Zn2+，Cu2+-Cd2+，Cu2+-Hg2+联合作用表现为协同作用，Cu2+-Zn2+联合作用表现为加和作用，Cd2+-Zn2+联合作用表现为拮抗作用。

此外，金属离子价态和浓度的不同也能发挥不同的联合毒性作用。如Cr3+对发光杆菌（Photobac⁃terium）的毒性比Cr6+强，浓度配比为1∶1的Cr6+与Cr3+混合物对发光杆菌的联合毒性表现为部分加和作用，浓度配比为6∶4的Cr6+与Cr3+混合物则表现为拮抗作用［43］。金属离子与其他非金属有毒物质混合时，也能发挥联合毒性作用。Tong等［44］发现，Cd2+与四环素联合可以协同增加对费氏弧菌的毒性。

5　结语

总体而言，金属抗菌可能是通过上述几种不同机制共同作用的结果。它们之间既相互独立又相互影响，深入探究何种机制占据主要地位还需要进一步实验证实。然而，由于细菌内环境的复杂性，金属的抗菌效果受多方面因素影响，这给抗菌机制的研究带来了挑战。此外，越来越多的研究表明，有些环境中的微生物很容易金属中毒，金属抗菌剂的使用残留也很可能会带来生态平衡的破坏。而且，金属抗菌性不稳定，抗菌剂成本较高，抗菌范围受限等，这些都是金属作为新型抗菌剂所要面临的问题［45-46］。不过，随着抗生素耐药性的全球蔓延，以及市场中新抗生素的缺乏，鉴于金属抗菌剂已走向临床研究，其抗菌机制和对人类的潜在威胁也将会逐渐被阐明，新型的金属抗菌剂将具有很大的应用市场。

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（本文编辑：贺云霞）

Antibacterial mechanisms of common encountered metals：research progress

SUN Ma-yu，JIN Yu-peng，XU Heng-yi
（State Key Laboratory of Food Science and Technology，Nanchang University，Nanchang 330047，China）

Metals，due to their unique and excellent antibacterial properties，have been widely used in biomedical fields.However，their antibacterial mechanisms are not yet completely clear，so that studies on metal toxicity to bacteria have been a frontier in recent years.There are two main antibacterial mechanisms that have been reported so far.One is based on oxidative damage to bacte⁃ria induced by the reactive oxygen species，and the other is based on structural changes induced by the Coulomb attraction.The results of bacterial damage could be due to the combination of the two mechanisms.In this paper，current research progress in antibacterial mechanisms of metal has been discussed，which will technically facilitate further development and applications of antimicrobial metal⁃lic materials.

metal；antibacterial；mechanism

The project supported by Major Program of Natural Science Foundation of Jiangxi Province （20143ACB21003）；Training Plan for the Young Scientist（Jinggang Star）of Jiangxi Province（20142BCB23004）；and Innovation Credits Program of Nanchang University（20140528）

XU Heng-yi，E-mail：kidyxu@163.com，Tel：（0791）88304447-222-9520

R978

A

1000-3002-（2016）04-0415-06

江西省自然科学基金重大项目（20143ACB21003）；江西省青年科学家（井冈之星）培养项目（20142BCB23004）；南昌大学创新学分训练项目（20140528）

孙马钰，男，本科生，主要从事食品毒理学研究；许恒毅，男，博士，副研究员，主要从事食品生物技术与纳米生物技术的研究。

许恒毅，E-mail：kidyxu@163.com，Tel：（0791）88304447-222-9520

2015-03-31接受日期：2016-04-07）