非小细胞肺癌生物标志物在个体化治疗方面的研究进展

刘长姣，李明春（1.大连医科大学药学院，辽宁大连116000；.中国人民解放军第401医院药剂科，山东青岛66071）

非小细胞肺癌生物标志物在个体化治疗方面的研究进展

刘长姣1，2，李明春2
（1.大连医科大学药学院，辽宁大连116000；2.中国人民解放军第401医院药剂科，山东青岛266071）

通过对非小细胞肺癌（NSCLC）生物标志物的监测，能指导临床有效诊断疾病，提高治疗效果，降低其他治疗方式产生的毒副作用，并能改善预后，预测疾病的复发和耐药性的产生。本文通过检索数据库，总结归纳了近年来新发现及常用于NSCLC预测疾病进程、预后及指导药物靶向治疗、放化疗的生物标志物，以期为指导NSCLC患者个体化治疗及疾病诊断、调整治疗方案提供依据和参考。

非小细胞肺癌；生物标志物；表皮生长因子；放化疗

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.012

肺癌是临床上发病率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者占肺癌患者的80%，给人类健康带来极大的威胁［1］。NSCLC在早期无典型症状，且癌细胞易通过复杂机制发生转移。因此，当被诊断出疾病时往往已是肺癌局部晚期或发生转移，无法进行切除治疗，只能通过放化疗、药物靶向治疗等方式延长生命，长期存活率低，给患者及家人带来极大的痛苦。且患者具有个体差异性，不同患者的最佳疗法不同，因此，迫切需要利用新的生物标志物，更好地预测NSCLC的进展、选择最佳治疗方案，进行个体化治疗。

生物标志物是一种指示因子，能客观评价和指示生物学过程、病理进程以及干预治疗的药理学反应等。通过对生物标志物的检测，可判断疾病的进程、药物治疗的优势人群、预测患者的生存期以及疗效和预后［2］。因此，不断探索生物标志物，逐步实现治疗的个体化，已成为当前研究的热点。

目前，关于NSCLC生物标志物的研究众多，如通过对微小RNA（microRNA，miRNA，miR）的检测可为判断NSCLC的疾病进程提供依据，而对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变及其拷贝数、K-ras、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因及切除修复交叉互补组（excision repair cross com⁃ plementation groupl，ERCC1）等相关基因蛋白的检测则可个体化选择放化疗或药物靶向治疗等最适合患者的治疗方案。本文通过检索数据库，对近年来新发现及与NSCLC个体化治疗密切相关的生物标志物进行综述，以期通过这些标志物更好地判断疾病进程，指导临床用药，实现个体化治疗。

1　非小细胞肺癌早期诊断和预后的生物标志物

1.1miRNA

miRNA是小的非编码RNA家族，长度为21个核苷酸。在哺乳动物中，miRNA作为转录后调节因子调控基因表达，能调控大约50%蛋白质编码基因的活性。功能研究表明，miRNA几乎参与了迄今为止研究过的每一个细胞过程的调控，并改变许多与人类疾病相关联的基因的表达［3］。

miRNA在肺癌中发挥着重要的作用，且易于检测。因此，miRNA被视为NSCLC发生发展的生物标志物。在一项最新的研究中，比较了72名原发性NSCLC患者的NSCLC组织与远端正常组织中miR-1280的表达水平，发现NSCLC组织中的miR-1280的表达水平（0.084±0.099）显著高于远端正常组织（0.014±0.015，P=0.009）。其中75%患者miR-1280的表达在NSCLC组织中上调。因此，miR-1280的表达水平可被视为NSCLC的一种生物标志物［4］。实时荧光定量PCR（real-time PCR，RT-PCR）检测48例NSCLC肿瘤组织和其匹配的正常组织中的miR-145的表达水平，发现miR-145在肿瘤Ⅱ期和Ⅲ期的相对表达水平显著低于肿瘤Ⅰ期，且在低分化癌的表达程度显著低于鳞癌和腺癌，在化疗耐药及无病生存期（disease free surviv⁃al，DFS）短的患者体内表达水平低。这些结果表明，miR-145的表达可能是一个有用的预后标志物，可用于预测分化较差、化疗耐药和更短的无进展生存期（progression free survival，PFS）［5］。Markou等［6］在最近的一项研究中表明，miR-21、miR-10a等都可作为NSCLC的生物标志物，且miR-21被认为能调控吉非替尼（gefitinib）耐药性的产生。在腺癌和鳞癌中，miR-155的高表达及let-7低表达，常常预后不良［6-7］。miRNA表达水平的上调或下调，与NSCLC的各项临床病理参数相关联，且易于获得样品并检测，便于NSCLC的早期诊断，利于调整治疗方案。

1.2胶原三螺旋重复蛋白-1

胶原三螺旋重复蛋白-1（collagen triple helix repeat containing protein 1，CTHRC1）是一种分泌型糖蛋白，具有促进细胞迁移、抑制胶原基质合成的功能，可修复受伤组织［8］。在成纤维细胞和平滑肌细胞中普遍表达，并在多种恶性肿瘤（如黑素瘤、胃肠道癌、乳腺癌、甲状腺癌、肝癌和胰腺癌等）中都观察到了CTHRC1的异常上调［9-10］。研究发现，CTHRC1是一种Wnt辅助因子蛋白，能通过选择性地激活Wnt/PCP通路、稳定Wnt配体和卷曲（frizzled）信号受体之间的相互作用，进而调节细胞运动［10］。

多项研究近年表明，CTHRC1的过表达在NSCLC的进展中起着关键作用。一项最新的研究显示，CTHRC1蛋白及mRNA水平常在人类NSCLC组织和细胞系发生过表达。CTHRC1的异常上调会通过Wnt/β-连环蛋白信号通路提高肿瘤细胞侵袭和增殖的能力［11］。在另一项研究中，研究者采用免疫组化法确定了122例NSCLC相关标本中CTHRC1的表达和临床病理参数的关系。结果表明，CTHRC1过表达与分化程度（P=0.039）、肿瘤-淋巴结-转移（tumor nodes metastasis，TNM）阶段（P=0.035）、淋巴结状态（P=0.001）以及患者的吸烟史（P=0.037）显著相关。CTHRC1表达高的患者往往有较差的总体存活（overall survival，OS）和DFS（P=0.004，P=0.010），多变量分析显示，CTHRC1表达是有吸烟史的NSCLC患者的OS和DFS的独立预后因素［12］。

综上所述，CTHRC1作为NSCLC的一种有效预后因素，对预测疾病进展可发挥重要作用。

2　非小细胞肺癌药物靶向治疗的生物标志物

由于具有疗效高、毒性低等特点，近年来药物靶向治疗已成为NSCLC治疗的主要方式之一。虽然EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine ki⁃nase inhibitors，EGFR TKI）在晚期NSCLC的治疗中取得了DFS明显延长、OS显著改善和客观缓解率（objective remission rate，ORR）有效提高等一系列的阳性结果［13］，但并非所有的NSCLC患者都能从EGFR TKI治疗中获得生存质量的改善。因此，在治疗之前对患者进行生物标志物的筛选和检测，选出可获得生存受益的患者，对其进行个体化治疗，不仅可有效提高治疗效果，还可降低其他治疗方式产生的毒副作用，改善预后，预测疾病的复发和耐药性。

2.1表皮生长因子受体突变

EGFR是一种多功能糖蛋白，分布于各个组织的细胞膜上，由胞外区、胞内区和跨膜区3部分组成，其表达和激活与肿瘤细胞的信号传导密切相关。EGFR在多种恶性肿瘤中过表达，引起细胞增殖、凋亡抵抗以及放化疗耐受等。在恶性肿瘤中常常发现EGFR基因的突变，最常见的胞外区突变是EGFRⅧ基因缺失突变，可自身活化酪氨酸激酶，刺激细胞增殖。激酶域常见的突变主要发生在外显子18，19，20及21位，突变导致EGFR活性增加，下游增殖通路被高度激活，促进肿瘤的发展［14］。研究发现，EGFR在EGFR TKI治疗的NSCLC优势人群中（女性、腺癌、非吸烟者和亚裔患者）的突变率显著高于非优势人群（男性、腺癌、吸烟和非亚裔患者）［15］。

不断有临床研究证实，当接受EGFR TKI治疗时，EGFR基因突变阳性患者比野生型患者获益更多，在铂类及紫杉类治疗中也呈此规律。有人分析了14项研究，涉及1772名已知EGFR基因突变并接受过一线化疗晚期NSCLC患者。分析表明，EGFR突变阳性晚期NSCLC患者与野生型患者相比有更高的PFS（P=0.0003）和潜在的更大的ORR（P= 0.19，无显著性差异），这表明在评估抗肿瘤药的功效时，除了EGFR-TKI外，EGFR突变状态应是一个显著的因素［16］。

进一步探讨了EGFR突变亚型在预测EGFR TKI的功效和晚期NSCLC患者预后的作用。结果表明，19位外显子突变的ORR显著高于21L858R基因突变组（P＜0.01），且有更长的DFS和OS，19位外显子突变将是一种更有效的临床标志物用于预测NSCLC患者对EGFR TKI的反应［17］。

2.2K-ras突变

细胞毒性化疗（cytotoxic chemotherapy，CT）被认为是治疗晚期NSCLC的标准疗法，能有效改善患者生存质量，然而多数患者预后不良，并出现复发，常需进行二线甚至三线治疗。Ras丝裂原活化蛋白激酶途径是EGFR的主要下游传导通路，活化后促使细胞增殖和存活，K-ras基因的突变会导致对EGFR TKI的原发性耐药［18］。在NSCLC中，最常见的EGFR下游信号突变是K-ras基因突变，发生率在20%～30%［19］，且主要发生在腺癌患者中。K-ras基因突变阳性患者的存活率低于阴性患者［20］。Campos-Parra等［21］研究表明，K-ras基因突变会降低对CT的敏感性以及对EGFR TKI的耐受。因此，K-ras基因突变状态可能影响以CT或EGFR TKI作为二线治疗NSCLC患者的方案，尤其是对野生型EGFR患者。K-ras突变与EGFR突变相互排斥，与患者吸烟与否显著相关，易出现在男性吸烟者，预后差，且K-ras基因突变将导致不吸烟患者EGFR TKI无效［22］。

2.3皮脂水平和皮疹

EGFR表达于正常皮肤的各种组织，包括表皮的基底细胞、皮脂腺、外根鞘细胞、外分泌腺和血管平滑肌细胞等，已知EGFR抑制剂可抑制这些组织增殖和分化［23-24］。

EGFR TKI能阻断表皮基底层角质细胞的EGFR信号传导通路，一般在用药7～10 d出现皮疹。皮疹被认为是EGFR TKI使用时出现的一般不良反应，为此可通过外用保湿剂或类固醇、润肤剂和全身性甾类药物降低出疹概率；当出现皮疹时，则可通过降低EGFR TKI的剂量或延迟使用，以缓解不良反应［25］。然而近来研究发现，皮疹的状态可能与EGFR TKI治疗NSCLC的临床疗效密切相关。有人通过回顾性分析以往的相关文献发现，EGFR TKI厄洛替尼治疗时，不发生皮疹的患者中位生存期（median survival time，MST）为1.5个月，发生G1级皮疹的患者中位生存期为8.5个月，而那些皮疹为G2/G3级的患者中位生存期达到19.6个月，这些数据充分说明皮疹与疗效之间的关系［26］。因此，皮疹可视作NSCLC的疗效预测因素，但要注意的一点是治疗中未产生皮疹并不能证明EG⁃FR TKI治疗无效，且当皮疹严重时要及时治疗，以免伤害患者。

目前仍需更多的研究证实皮疹与生存期的相关性，为临床考量提供更科学的依据。

2.4T790M突变

分子靶向治疗的肿瘤进展时间（time to tumor prolression，TTP）约为8个月，容易复发。其中最常见的是EGFR20外显子点突变。T790M突变与EGFR突变组织学特征显著性相关：腺癌、女性、不吸烟，会降低EGFR TKI的药效，且T790M突变的NSCLC患者更易出现癌细胞的转移，包括脑转移［27］。NSCLC患者发生T790M突变时，常伴随着L858R或19Del的基因突变。在一项研究中，研究者采用高灵敏度方法检测EGFR TKI治疗前后与T790M突变的突变频率和临床结果的关系。结果表明，T790M突变是接受过EGFR TKI治疗的NSCLC患者DFS更短的独立预测因子［28］。最新研究表明，EGFR T790M突变衍生的抗原是可用于癌症免疫治疗的新靶点［29］。当对NSCLC患者进行EG⁃FR TKI治疗时，通过基因扩增后直接测序法或扩增阻碍突变系统法（amplification refractory muta⁃tion，ARMS）等方法对T790M突变进行检测，根据T790M的突变情况及时调整治疗方案，采用联合放化疗等方式缓解EGFR TKI耐药。

2.5C-Met基因高表达

原癌基因C-Met可与肝细胞生长因子（hepato⁃cyte growth factor，HGF）结合，从而调节细胞内一系列酶促反应，C-Met的异常扩增会阻断C-Met/ HGF信号通路，中断自分泌和旁分泌调控反馈机制，与EGFR TKI的获得性耐药有关［30］。研究称结肠癌转移相关基因1（metastasis-associated in co⁃lon cancer-1，MACC1）与C-Met的表达呈正相关，MACC1与C-Met的高表达与直肠癌患者的无复发生存密切相关，可作为直肠癌的预后因素［31］。研究表明，MACC1在NSCLC中也存在过度表达，并与肿瘤细胞的转移密切相关。胡兴胜等［32］研究揭示MACC1和c-met均在肺癌组织中过表达，其表达与肺癌的分化、浸润转移相关，它们对生存期均有一定的影响。因此，通过检测MACC1和c-met的表达可更好地判断肺癌的恶性程度和预后。

3　指导非小细胞肺癌放化疗用药的生物标志物

3.1间变性淋巴瘤激酶融合基因

NSCLC细胞中2号染色体的反转会导致ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样蛋白4（echino⁃dermmicrotubule-associatedprotein-like4，EML4）基因的融合，可作为NSCLC的诊断靶标［33］。在大约5%NSCLC患者中检测到ALK基因重排导致的EML4-ALK基因融合，被认为是肺癌的显著分子亚型［33-34］。此后，关于ALK基因重排对NSCLC的作用机制等研究进一步加深。既往研究认为，EML4-ALK融合基因与EGFR突变是不相容的，多发于不吸烟的腺癌患者中，与性别和人种等因素无显著性关联［35］。一项最新的研究通过AMRS法检测并辅以FISH方法发现，ALK与EGFR存在同时突变［36］。绝大多数ALK阳性的NSCLC患者可从克唑替尼（crizotinib）的治疗中获益。克唑替尼是第一类ALK抑制剂，与放化疗相比，克唑替尼在PFS及ORR上都表现出显著的优势［37］。

3.2切除修复交叉互补组基因

早期的NSCLC可通过手术切除的方法进行治疗，然而术后复发的概率较大，因而常进行术后放化疗以提高患者生存率。其中，铂类药物与第三代化疗药物吉西他滨（gemcitabine）和紫杉醇（pacli⁃taxel）类等的联合治疗被视为提高化疗效果的首要策略，但其有效率低［38］。研究表明，ERCC1指导的DNA修复会引发机体对铂类药物耐药［39］。铂类药物可与胞内DNA共价结合，导致其损伤，从而引起细胞凋亡。ERCC1能识别并修复顺铂引起的DNA损伤，从而降低了铂类化疗的疗效。然而，近年来，一些研究者认为ERCC1的表达与以铂类联合化疗的临床反应结果无关。最近的一项研究验证了该观点，研究者检测112例NSCLC患者的肿瘤样本。结果表明，在手术切除NSCLC患者的OS（P= 0.17）及DFS（P=0.13）与ERCC1的表达无显著相关［40］。因此，ERCC1在手术切除NSCLC患者的临床治疗中是否是一个敏感的标志物，尚待更多的探究。

4　展望

肺癌的发生率为恶性肿瘤之首，且早期不易发现，放化疗技术虽不断发展，各种靶向药物的治疗也取得了不错的疗效，NSCLC的5年生存率仍然很低。因此，不断的研究生物标志物，不但可及时诊断患者的病情，而且能筛选出适合治疗的人群，推动NSCLC个体化治疗的发展。对NSCLC生物标志物的研究已进行了多年，发现了一系列早期检测、预测疗效、预后判断和治疗方案有指导意义的生物标志物，通过其对ORR，OS和DFS等病理学指标的作用，反映生物标志物的特性。临床上加强对患者生物标志物的检测，及时掌握患者的病理分期，选择适合的疗法，改善不良预后，及时调整治疗方案，使患者得到更好的个体化治疗，是未来发展的方向之一。本文总结归纳了近年来主要的NSCLC的生物标志物，以期为临床治疗提供依据，为治疗方案的改变提供新思路。然而，肿瘤细胞中含有的杂质比较多，且常常混杂有正常细胞，使得生物标志物的检测难以进行。因此，相对应的研发出更多检测生物标志物的方法，也是未来的方向之一。

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（本文编辑：贺云霞）

Progress in biomarkers of non-small cell lung cancer for individualized treatment

LIU Chang-jiao1，2，LI Ming-chun2
（1.College of Pharmacy，Dalian Medical University，Dalian 116000，China；2.Department of Pharmacy，Hospital 401 of Chinese Peoples′Liberation Army，Qingdao 266071，China）

Biomarkers of non-small cell lung cancer（NSCLC）can facilitate an efficient diagnosis，improve therapeutic effects，reduce the side effects of other treatments，ameliorate prognosis and predict relapse of the disease and drug resistance.This paper summarized the biomarkers which were newly discovered and their functions in clinical practices in order to guide individualized treatment and help adjust treatment.The exploration of biomarkers of NSCLC will become a priority in future research.

non-small cell lung cancer；biomarkers；epidermal growth factor；chemoradiotherapy

LI Ming-chun，E-mail：LMC401y@163.com，Tel：（0531）51870086

R966

A

1000-3002-（2016）04-0375-06

刘长姣，女，硕士研究生，主要从事时辰药理学研究。

李明春，E-mail：LMC401y@163.com，Tel：（0531）51870086

2015-06-11接受日期：2016-02-23）