组胺H3受体参与低氧调控的研究进展

2016-01-30 23:54廉靖靖颜玲娣周培岚苏瑞斌广西医科大学药学院广西南宁53001军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850
中国药理学与毒理学杂志 2016年4期
关键词:组胺神经递质拮抗剂

廉靖靖,颜玲娣,周培岚,苏瑞斌(1.广西医科大学药学院,广西南宁53001;.军事医学科学院毒物药物研究所,抗毒药物与毒理学国家重点实验室,北京100850)

组胺H3受体参与低氧调控的研究进展

廉靖靖1,2,颜玲娣2,周培岚2,苏瑞斌1,2
(1.广西医科大学药学院,广西南宁530021;2.军事医学科学院毒物药物研究所,抗毒药物与毒理学国家重点实验室,北京100850)

低氧是指机体供氧不足或用氧障碍,栓死、一氧化碳中毒和阻塞性呼吸睡眠等多种病理过程均与低氧相关。高原地区特有的低氧环境会使人因供氧不足而产生急性高原反应,甚至高原肺水肿和脑水肿。组胺H3受体广泛分布于中枢及外周组织,主要作为突触前膜受体,调控组胺及多巴胺、乙酰胆碱等多种神经递质的释放。低氧条件下组胺H3受体可分别于颈动脉体及呼吸中枢延髓参与呼吸活动的调控。此外,组胺能系统在中枢参与低血低氧性脑损伤调控,其中组胺H3受体发挥了重要作用。本文就组胺H3受体的结构特征、功能及其参与低氧调控的可能机制做一综述,阐述靶向组胺H3受体研发抗低氧药物的可能性。

组胺;组胺H3受体;低氧

DOl:10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.011

体内氧的运输及利用需要多系统多器官共同配合,任一阶段发生障碍将会使机体低氧。低氧可能使呼吸、循环、神经和血液系统等功能异常,进而引起心、脑、肺等组织器官病变。临床上许多病理症状如休克、栓死、阻塞性呼吸睡眠等均与组织低氧、缺血相关。高原地区空气稀薄,其特有的低压低氧环境使机体因肺摄氧不足而产生高原头痛、急性高原反应,甚至发生高原肺水肿及脑水肿[1]。青藏铁路工作人员急性高原反应发生率高达45%~95%,高原脑水肿发生率为0.49%[2]。高原病的防治手段多样,包括习服、减慢海拔上升速度、吸氧和药物等,药物治疗仍是亟需解决的问题。目前疗效较明确的药物有醋氮酰胺(碳酸酐酶抑制剂)、地塞米松(糖皮质激素)及硝苯地平(钙离子拮抗剂)[3-5]。醋氮酰胺主要用于轻微的急性高原反应,对于较严重的情况应使用地塞米松,硝苯地平对改善肺水肿具有一定作用。由于此类药物的副作用,广泛应用于治疗高原病并不十分理想。因此,探索低氧损伤的新靶点,研发安全、有效的药物仍然十分紧迫。

组胺是体内重要的神经递质或调质,通过作用于H1、H2、H3、H44种组胺受体发挥广泛的生物学效应,参与调节饮食、睡眠觉醒和认知等多种神经功能。组胺H3受体作为突触前膜受体可负反馈地调节组胺的合成与释放[6],也存在于非组胺能神经元,作为异源受体调控多巴胺(dopamine,DA)、乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)、去甲肾上腺素(noradren⁃aline,NE)、5-羟色胺(血清素,serotonin,5-HT)、谷氨酸(glutamate,Glu)和γ-氨基丁酸(γ-aminobu⁃tyric acid,GABA)等多种神经递质的释放[7]。近年来大量研究表明,低氧条件下,外周颈动脉体组胺释放量增加[8],组胺H3受体拮抗剂可影响颈动脉体的兴奋性调控呼吸活动[9]。此外,中枢组胺能神经系统参与缺血低氧性脑病发展的不同阶段[10],组胺H3受体在其中发挥重要作用,组胺H3受体拮抗剂以一种组胺非依赖方式对抗低氧缺血所造成的神经元凋亡[11]。本文就组胺H3受体的结构、分布和功能特征,及其参与低氧调控的可能机制做一综述,试图为靶向组胺H3受体研发安全有效的抗低氧化合物提供相应的线索。

1 组胺能神经系统

组胺由组氨酸经组氨酸脱羧酶(histidine de⁃carboxylase,HDC)催化生成,最初作为一种炎症介质被人们所熟知,随后被认为是体内一种重要的神经递质。组胺能神经元胞体主要集中于下丘脑结节乳头核,其神经纤维广泛投射至大脑皮质、基底核、丘脑、下丘脑、脑干与脊髓。在脑内的广泛分布也证实了组胺对饮食、睡眠觉醒、认知等多种神经功能的调节作用[12]。目前已发现的4种组胺受体,均为G蛋白偶联受体。其中,组胺H1和H2受体的拮抗剂被广泛用于过敏症及消化道溃疡的治疗[13-14]。组胺H3受体主要存在于中枢系统,作为突触前膜受体可负反馈地调节组胺的合成与释放[6-7]。组胺H4受体主要存在于嗜碱性粒细胞、胸腺、小肠、脾和骨髓等,与免疫趋化作用相关[15]。

2 组胺H3 受体

1983年Arrang等[6]用药理学手段发现了组胺H3受体,并证明其作为突触前膜受体调控脑内组胺释放。组胺H3受体广泛分布于中枢系统,在大脑皮质、海马、杏仁核、纹状体和下丘脑等部位受体密度较高;外周组织分布较少,多存在于胃肠道、呼吸道、血管和心脏等的神经末梢[16]。

人源性组胺H3受体于1999年被成功克隆[17],是典型的7次跨膜结构的Gi/o蛋白偶联受体。与组胺H1和H2受体的同源性较低,分别为22.0%和21.4%,而与肾上腺素α2受体和胆碱M1受体的同源性较高,达31%;组胺H4受体与H3受体的同源性最高为36.6%[15,18]。组胺H3受体的基因结构复杂,人源性组胺H3受体基因含有3个外显子和2个内含子,经mRNA选择性剪接、翻译可得多个氨基酸序列。因此,组胺H3受体存在多个亚型。目前研究较深入的组胺H3受体是全长445个氨基酸的亚型。大部分功能性剪接体在胞内三环(参与G蛋白偶联)存在氨基酸缺失,介导的下游信号、分布均存在差异[19-20]。

H3受体为Gi/o蛋白偶联受体[21],激活后可抑制腺苷酸环化酶的活性,进而降低胞内cAMP水平,影响更下游的信号转导,如蛋白激酶A活性的抑制,进而cAMP反应元件结合蛋白的磷酸化下调,最终抑制cAMP反应元件结合蛋白所介导目的基因的表达[22]。此外,H3受体还可通过Gi/o蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)及磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K),MAPK和PI3K通路的激活分别使细胞外调节蛋白激酶与蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,Akt)磷酸化。PKB的磷酸化会进一步抑制糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)的活性,Akt/GSK3β信号通路在脑神经功能调节方面具有重要作用。也有研究表明,组胺H3受体的激活可抑制钙离子内流和钠氢交换[22]。

组胺H3受体在中枢的广泛分布证实了其在多种神经系统疾病当中的重要地位;在突触前膜的大量存在说明它不仅可通过对下游信号分子的调节发挥生物学效应,还可通过神经递质的调控间接作用于突触后膜的其他相应受体而发挥作用。

3 组胺H3 受体与低氧的关系

3.1低氧时组胺及组胺H3受体的变化

机体低氧时,经颈动脉体感知动脉血氧含量下降,通过岩神经节将低氧信号传入呼吸中枢延髓孤束核(nucleus tractus solitarii,NTS),进而调控通气量[23]。2003年Dutschmann等[24]在离体工作心脏-脑干(working heart-brainstem preparation,WHBP)的研究结果表明,组胺通过呼吸中枢及外周化学感受器参与低氧的化学信号转导。研究表明,组胺是颈动脉体的重要递质,采用RT-PCR手段检测到H1和H3受体及HDC均表达于颈动脉体,且在低氧条件下颈动脉体组胺释放量显著增加[8-9]。

哺乳动物大脑仅占总的体质量的2%,却消耗了机体20%氧[25],对氧的高需求量使得中枢神经系(CNS)统对于低氧最为敏感。Adachi等[26]研究表明,在大鼠大脑中动脉阻塞(occlusion of the mid⁃dle cerebral artery,MCAO)造成的脑缺血低氧模型上,纹状体和大脑皮质组胺及其代谢产物t-甲基组胺的释放量显著增加,提示组胺能神经系统与脑低氧的相关性。在4血管结扎的大鼠全脑缺血低氧模型上,采用RT-PCR、免疫组织化学和放射自显影方法均证实皮质、海马、尾状核和苍白球等脑区组胺H3受体表达显著增加[27],原代培养的大鼠皮质神经元氧糖剥夺后组胺H3受体表达上调,其下游Akt/ GSK3β信号通路发生磷酸化上调,表明脑缺血低氧影响H3受体的内在活性[11]。本实验室运用动物低压氧舱模拟的急进高原动物模型上,也观察到相关脑区H3受体表达量发生明显变化(待发表)。

3.2改变组胺H3受体功能对低氧的影响

Lazarov等[9]发现,组胺H3受体在颈动脉体、岩神经节和NTS等部位均有表达,且组胺通过作用于外周化学感受器参与低氧信号的转导。在大鼠WHBP模型上,于颈动脉体和NTS处微量注射氰化钠导致低氧并兴奋颈动脉体,膈神经兴奋性增加,而组胺H3受体激动剂imetit作用于颈动脉体可产生相同作用,组胺H3受体拮抗剂噻普酰胺(thioper⁃amide)预先作用于NTS可加强氰化钠产生的颈动脉体兴奋作用。同样,在离体猫颈动脉体上,组胺可使颈动脉窦神经放电增强,使颈动脉体兴奋,而噻普酰胺可增强这一作用[28]。这些研究均证明,调节组胺H3受体活性可通过调控颈动脉体,改善通气量并调节低氧状态。

Adachi等[29]在4血管结扎全脑缺血低氧模型上发现,组胺H3受体激动剂α-甲基组胺(α-methyl⁃histamine)可加重迟发型神经元死亡,可能机制是通过降低组胺释放量,间接通过组胺H1受体发挥作用。近期研究发现,组胺H3受体拮抗剂A331440、氯苯丙替(clobenpropit)、噻普酰胺及组胺H3受体敲除均可缓解MCAO所造成的神经元凋亡,减轻脑梗死面积,改善动物的神经症状评分;且在HDC敲除小鼠上,阻断H3受体所起到的神经保护作用依然存在,初步表明其神经保护机制并非仅依赖于组胺释放量增加[11]。

在不同的低氧模型上,组胺释放量及组胺H3受体表达量及其功能的变化表明组胺H3受体参与低氧的感知,且与低氧造成的脑损伤密切相关。大量证据表明,组胺H3受体的激动剂、拮抗剂和组胺H3受体敲除均可在低氧状态下调控生理功能产生相应的调节及保护作用。

4 组胺与组胺H3 受体参与低氧调控的可能机制

4.1对呼吸系统的调控

呼吸系统对低氧的反应,包括第1阶段的呼吸中枢兴奋性增加(外周化学感受器介导)及第2阶段由于低氧时间延长或低氧程度加深而导致的呼吸中枢抑制[23,30]。在WHBP离体模型上,外源性组胺可使呼吸频率增加,兴奋呼吸中枢。采用不同组胺受体亚型的特异性激动剂及拮抗剂研究表明,组胺主要通过组胺H1和H3受体发挥呼吸兴奋效应[24]。在低氧条件下,组胺H1受体拮抗剂可对抗低氧所造成的呼吸抑制[24],组胺H3受体激动剂作用于颈动脉体可产生膈神经兴奋作用[9],但在颈动脉体Ⅰ型细胞(颈动脉体功能细胞)上组胺及H3受体激动剂并未对其产生直接兴奋作用[31],表明组胺H1受体发挥主导作用,组胺可能并不直接作用于颈动脉体Ⅰ型细胞兴奋颈动脉体,H3受体可能主要通过调控其他神经递质发挥调节效应。Burlon等研究表明,在离体颈动脉体Ⅰ型细胞上,组胺及H3受体激动剂均可减弱M型胆碱受体激动剂氯化乙酰-β-甲胆碱对颈动脉体的兴奋作用,首次证明组胺H3受体通过对兴奋性递质乙酰胆碱的调控发挥颈动脉体抑制作用,这种调节作用可能与G蛋白于下游相关分子的调节相关[32]。这些证据表明,在突触前组胺H3受体通过调控其他兴奋性或抑制性递质发挥抑制作用,而之前在WHBP模型上的膈肌兴奋作用很可能是通过作用于颈动脉窦的突触后H3受体产生。组胺H3受体在低氧条件下可能通过呼吸中枢及外周化学感受器参与呼吸功能调节,改变通气量。

4.2中枢神经元的直接保护作用

大脑对低氧极为敏感,机体处于低氧环境时最先产生头痛、恶心和睡眠障碍等CNS不适症状,这是产生急性高原反应的主要原因[25,33]。脑细胞低氧损伤是低氧脑损伤的最后通路,低氧导致能量耗竭、酸累积、细胞膜损伤,神经元去极化释放大量兴奋性氨基酸,激活谷氨酸受体引起钙内流,胞内钙超载,引起一系列的细胞毒反应。在OGD及tMCAO模拟的缺血低氧模型上,组胺H3受体拮抗剂及H3受体敲除可缓解皮质神经元凋亡,H3受体拮抗剂的神经保护机制可能与抑制H3受体C端与氯离子通道蛋白4的结合引起下游的Akt/GSK3β信号通路磷酸化上调,进而介导自噬上调相关[11]。

4.3对心脑血管的作用

机体在低氧的情况下循环系统会发生代偿性变化以适应低氧状态,适当调控血管情况可改善氧的运输,脑室给予氯苯丙替可剂量依赖那天性地增强海马血流量,组胺N-甲基转移酶抑制剂可增强此作用,其机制可能是通过上调组胺含量作用于脑血管的组胺H1和H2受体发挥效应[34]。组胺H3受体在外周心交感神经末梢也有分布,负反馈调控组胺及去甲肾上腺素的释放,间接通过组胺H2受体及相应的肾上腺素受体,调节心脏兴奋性改变冠脉流量[35]。

4.4对低氧后神经递质的调控作用

持续或间歇性低氧后,中枢和外周多种神经递质(Glu,DA,ACh,5-HT,GABA和生物活性肽等)的释放量及合成这些化学递质的相应酶活力会发生变化,但这些化学物质的改变对于低氧重要的生理学意义并不十分明确[36]。相关研究表明,低氧时神经递质的变化可能与低氧性睡眠障碍、情绪变化及呼吸活动相关[37-38]。组胺H3受体在中枢广泛分布,主要存在于组胺能及非组胺能神经元前膜,调控Glu,DA,NA和5-HT等多种神经递质的释放,与多种中枢神经症状相关[7];在外周颈动脉体调节DA 和ACh等参与呼吸活动的调控[32]。组胺H3受体可能通过对神经递质的释放参与低氧调控。

5 基于组胺H3受体研发抗低氧药物的展望

由于组胺H3受体在中枢的广泛分布(皮质、海马、杏仁核、纹状体和下丘脑)及其作为突触前膜受体对CNS多种递质的调节作用,组胺H3受体被认为在CNS发挥独特的作用。已有大量研究尝试通过靶向组胺H3受体来治疗神经病理性痛、睡眠障碍、癫痫及精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森症所造成的认知障碍[39-40]。自发现组胺H3受体重要的药理学作用及分子成功克隆以来,以组胺H3受体为靶标正在研发组胺H3受体拮抗剂。然而,组胺H3受体拮抗剂类药物至今仍未上市,Biotech公司开发的pitolisant(BF2.649,22)很有希望成为第一个上市的组胺H3受体拮抗剂类药物[41-42]。

组胺H3受体拮抗剂可调控呼吸活动调节通气量,改善低氧情况下氧的摄入;对抗缺血低氧造成的神经元损伤;作用于心血管系统改善氧的运输;本实验室前期研究结果也表明,Pitolisant在常压低氧及低压低氧动物模型上均可提升动物的耐低氧能力,改善低氧动物的运动能力(待发表)。因此,组胺H3受体具有成为抗低氧药物靶标的潜能,但其参与抗低氧的具体机制仍需进一步深入探讨。

[1] Basnyat B,Murdoch DR.High-altitude illness[J]. Lancet,2003,361(9373):1967-1974.

[2] Wu TY,Ding SQ,Liu JL,Yu MT,Jia JH,Chai ZC,et al.Who should not go high:chronic disease and work at altitude during construction of the Qin⁃ghai-Tibet railroad[J].High Alt Med Biol,2007,8 (2):88-107.

[3] Carlsten C,Swenson ER,Ruoss S.A doseresponse study of acetazolamide for acute moun⁃tain sickness prophylaxis in vacationing tourists at 12,000 feet(3630 m)[J].High Alt Med Biol,2004,5(1):33-39.

[4] Wright AD.Birmingham Medical Research Expedi⁃tionary Society[J].Med High Alt Clin Med,2006,6:604-608.

[5] Shah NM,Hussain S,Cooke M,O′Hara JP,Mellor A.Wilderness medicine at high altitude:recent developments in the field[J].Open Access J Sports Med,2015,6(6):319-328.

[6] Arrang JM,Garbarg M,Schwartz JC.Auto-inhibi⁃ tion of brain histamine release mediated by a nov⁃el class(H3)of histamine receptor[J].Nature,1983,302(5911):832-837.

[7]Schlicker E,Malinowska B,Kathmann M,Göthert M. Modulation of neurotransmitter release via his⁃tamine H3heteroreceptors[J].Fundam Clin Phar⁃macol,1994,8(2):128-137.

[8] Koerner P,Christian H,Schaefermeyer A,Prinz C,GratzlM, PrinzC, etal.Evidencefor histamine as a transmitter in rat carotid body sensor cells[J].J Neurochem,2004,91(2):493-500.

[9]Lazarov N,Rozloznik M,Reindl S,Rey-Ares V,Dutschmann M,Gratzl M.Expression of hista⁃mine receptors and effect of histamine in the rat carotid body chemoafferent pathway[J].Eur J Neurosci,2006,24(12):3431-3444.

[10] Hu WW,Chen Z.Role of histamine and its recep⁃tors in cerebral ischemia[J].ACS Chem Neurosci,2012,3(4):238-247.

[11] Yan H,Zhang X,Hu W,Ma J,Hou W,Zhang X,et al.Histamine H3receptors aggravate cerebral ischaemic injury by histamine-independent mecha⁃nisms[J].Nat Commun,2014,5:3334.

[12] Metz M,Maurer M.Rupatadine for the treatment of allergic rhinitis and urticaria[J].Expert Rev Clin Immunol,2011,7(1):15-20.

[13] Haas H,Panula P.The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system [J].Nat Rev Neurosci,2003,4(2):121-130.

[14]Stein J,Rösch W.H2 blockers and antacids in gastrointestinaldiseases[J].PharmUnserer Zeit,2007,36(1):38-43.

[15]Thurmond RL.The histamine H-4 receptor:from orphan to the clinic[J].Front Pharmacol,2015,6:65.

[16]Cannon KE,Chazot PL,Hann V,Shenton F,Hough LB,Rice FL.Immunohistochemical local⁃ization of histamine H3receptors in rodent skin,dorsal root ganglia,superior cervical ganglia,and spinal cord:potential antinociceptive targets[J]. Pain,2007,129(102):76-92.

[17] Lovenberg TW,Roland BL,Wilson SJ,Jiang X,Pyati J,Huvar A,et al.Cloning and functional ex⁃pression of the human histamine H3receptor[J]. Mol Pharmacol,1999,55(6):1101-1107.

[18] Oda T,Morikawa N,Saito Y,Masuho Y,Matsu⁃moto S.Molecular cloning and characterization of a novel type of histamine receptor preferentially expressed in leukocytes[J].J Biol Chem,2000,275(47):36781-36786.

[19]Wiedemann P,Bönisch H,Oerters F,Brüss M. Structure of the human histamine H3receptor gene(HRH3)and identification of naturally occur⁃ring variations[J].J Neural Transm,2002,109 (4):443-453.

[20]Bakker RA.Histamine H3-receptor isoforms[J]. Inflamm Res,2004,53(10):509-516.

[21]Clark E A,Hill SJ.Sensitivity of histamine H3re⁃ceptor agonist-stimulated[35S]GTP gamma[S]binding to pertussis toxin[J].Eur J Pharmacol,1996,296(2):223-225.

[22] Leurs R,Bakker RA,Timmerman H,De EI.The histamine H3receptor:from gene cloning to H3re⁃ceptor drugs[J].Nat Rev Drug Discov,2005,4 (2):107-120.

[23] Kumar P,Prabhakar N.Sensing hypoxia:carotid body mechanisms and reflexes in health and dis⁃ease[J].Respir Physiol Neurobiol,2007,157 (1):1-3.

[24] Dutschmann M,Bischoff AM,Büsselberg D,RichterDW.Histaminergicmodulationofthe intactrespiratorynetworkofadultmice[J]. Pflugers Arch,2003,445(5):570-576.

[25]Magistretti PJ,Allaman I.A cellular perspective on brain energy metabolism and functional imag⁃ing[J].Neuron,2015,86(4):883-901.

[26] Adachi N,Oishi R,Saeki K.Changes in the metabolism of histamine and monoamines after occlusion of the middle cerebral artery in rats[J]. J Neurochem,1991,57(1):61-66.

[27]Lozada A,Munyao N,Sallmen T,Lintunen M,Leurs R,Lindsberg PJ,et al.Postischemic regu⁃lation of central histamine receptors[J].Neurosci⁃ence,2005,136(1):371-379.

[28]Del Rio R,Moya EA,Koenig CS,Alcayaga J,Iturriaga R.Modulatory effects of histamine on catcarotidbodychemoreception[J].Respir Physiol Neurobiol,2008,164(3):401-410.

[29] Adachi N,Oishi R,Itano Y,Yamada T,Hirakawa M,Saeki K.Aggravation of ischemic neuronal damage in the rat hippocampus by impairment of histaminergic neurotransmission[J].Brain Res,1993,602(1):165-168.

[30] Prabhakar NR.O2sensingatthe mammalian carotid body:why multiple O2sensors and multi⁃ple transmitters?[J].Exp Physiol,2006,91(1):17-23.

[31]Burlon DC,Jordan HL,Wyatt CN.Presynaptic regulation of isolated neonatal rat carotid body typeⅠcells by histamine[J].Respir Physiol Neu⁃robiol,2009,168(3):218-223.

[32] Thompson CM,Troche K,Jordan HL,Barr BL,Wyatt CN.Evidence for functional,inhibitory,his⁃tamine H3 receptors in rat carotid body typeⅠcells[J].Neurosci Lett,2010,471(1):15-19.

[33] Wilson MH,Newman S,Imray CH.The cerebral effects of ascent to high altitudes[J].Lancet Neu⁃rol,2009,8(2):175-191.

[34]Chen Z.Effect of clobenpropit on regional cere⁃bral blood flow in rat hippocampus[J].Acta Phar⁃macol Sin,2001,22(4):355-360.

[35] Li M,Hu J,Chen Z,Meng J,Wang H,Ma X,et al.Evidence for histamine as a neurotransmitter in the cardiac sympathetic nervous system[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,291(1):H45-H51.

[36]Kumar GK.Hypoxia.3.Hypoxia and neurotrans⁃mitter synthesis[J].Am J Physiol Cell Ph,2011,300(4):C743-C751.

[37] BogdanovaOV, AbdullahO, KanekarS,Bogdanov VB,Prescot AP,Renshaw PF.Neuro⁃chemical alterations in frontal cortex of the rat after one week of hypobaric hypoxia[J].Behav Brain Res,2014,263:203-209.

[38] Ray K,Dutta A,Panjwani U,Thakur LA,Kumar S. Hypobarichypoxiamodulatesbrainbiogenic amines and disturbs sleep architecture[J].Neuro⁃chem Int,2011,58(1):112-118.

[39] Brioni JD,Esbenshade TA,Garrison TR,Cowart MD. Discovery of histamine H-3 antagonists for the treatment of cognitive disorders and Alzheimer′s disease[J].J Pharmacol Exp Ther,2011,336 (1):38-46.

[40] Dorota,Katarzyna KK.Recent advances in hista⁃mine H3 receptor antagonists/inverse agonists[J]. Expert Opin Ther Pat,2010,20(9):1147-1169.

[41]Ligneau X,Perrin D,Landais L,Camelin JC,Calmels TP,Berrebi-Bertrand I,et al.BF2.649 [1-{3-[3-(4-Chlorophenyl)propoxy]propyl}piperi⁃dine,hydrochloride],a nonimidazole inverse agonist/antagonist at the human histamine H3 receptor:preclinical pharmacology[J].J Pharma⁃col Exp Ther,2007,320(1):365-375.

[42]Pierre S,Scholich K.Pitolisant hydrochloride his⁃tamine H-3 receptor inverse agonist treatment of sleep disorders treatment of schizophrenia[J]. Drug Future,2013,38(2):91-97.

(本文编辑:齐春会)

Role of histamine H3receptor in regulation of hypoxia

LIAN Jing-jing1,2,YAN Ling-di2,ZHOU Pei-lan2,SU Rui-bin1,2
(1.College of Pharmaceutical Sciences,Guangxi Medical University,Nanning 530021,China;2.State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures,Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100850,China)

Hypoxia refers to the reduction in tissue oxygen supply or utilization.It occurs in various pathological symptoms like embolism,anthracemia,and chronic obstructive sleep.At high altitude,lower partial pressure of oxygen compromises the supply of adequate oxygen to the tissues and leads to many clinical syndromes,such as acute mountain sickness,high-altitude cerebral edema,and highaltitude pulmonary edema.Histamine H3receptor,primarily as a presynaptic receptor,is widely expressed in the central and peripheral systems.Histamine,dopamine,acetylcholine and many other neurotransmitters are regulated by histamine H3receptor.Studies have shown that histamine H3receptor is involved in the hypoxic response of the respiratory network.In addition,histamine,espe⁃cially histamine H3receptor,participates in the regulation of cerebral ischemia in the central nervous system.In this paper,we reviewed the structure and functions of histamine H3receptor and explained its role in the regulation of hypoxia so as to evaluate the possibility of histamine H3receptor as a drug target for the therapy of hypoxia-induced injuries.

histamine;histamine H3receptors;hypoxia

The project supported by National Science and Technology Major Project(2012ZX09301-001-006)

SU Rui-bin,E-mail:ruibinsu@126.com,Tel:(010)66931607;ZHOU Pei-lan,Tel:(010)66931621,E-mail:zhoupeilan0502@sina.com

R962

A

1000-3002-(2016)04-0369-06

国家科技重大专项(2012ZX09301-001-006)

廉靖靖,女,硕士研究生,主要从事新药评价研究,Tel:(010)66931621,E-mail:alianjingjing@163.com;苏瑞斌,男,研究员,博士生导师,主要从事新药评价及神经精神药理学研究。

苏瑞斌,E-mail:ruibinsu@126.com,Tel:(010)66931607;周培岚,E-mail:zhoupeilan0502@sina.com,Tel:(010)66931621

2016-01-04接受日期:2016-04-07)

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