糖原合成酶激酶-3β在双相情感性精神障碍发病与治疗中的作用研究进展

崔 颖，薛 瑞，张有志，洪 浩（.中国药科大学，江苏南京0000；.军事医学科学院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京00850）

·综述·

糖原合成酶激酶-3β在双相情感性精神障碍发病与治疗中的作用研究进展

崔 颖1，2，薛 瑞2，张有志2，洪 浩1
（1.中国药科大学，江苏南京210000；2.军事医学科学院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京100850）

双相情感性精神障碍（BD）是一种严重的精神疾病，具有高患病率、高致残率和高致死率等特点。糖原合成酶激酶-3（GSK-3）是普遍存在于真核细胞内的一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其作用主要包括调节糖原的合成代谢、细胞的分化与增殖以及基因的表达。它参与多条细胞信号传导通路，通过磷酸化调节细胞内许多信号蛋白、结构蛋白和转录因子，进而影响神经元的存活及可塑性。从基因多态性和临床研究发现，GSK-3β可能与BD发生相关。作为GSK-3β抑制剂，锂盐是一种有效的BD治疗药物，以GSK-3β为靶标研发的小分子抑制剂也是BD治疗的热点。综上所述，GSK-3β可能是治疗BD的潜在靶标。

双相情感性精神障碍；糖原合成酶激酶-3；靶标；锂盐；小分子抑制剂

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.010

双相情感性精神障碍（bipolar disorder，BD）是一种严重的慢性精神疾病，具有高患病率、高致残率和高致死率等特点，世界范围内发病率高达2%～5%，其中10%～20%有自杀倾向，对患者及社会均造成了极大危害［1］。其临床症状以显著而持久的情绪过度高涨（躁狂心境）或低落（抑郁心境）为特征，伴有相应的思维、行为和自主神经系统方面的多种症状，临床可表现为躁狂和抑郁的循环交替发作或躁狂和抑郁的混合存在状态。BD根据发作形式可分为Ⅰ型和Ⅱ型2种亚型。Ⅰ型的临床特点是有躁狂、抑郁发作史，躁狂、抑郁发作均严重；Ⅱ型的临床特点是轻躁狂、抑郁发作史，抑郁发作重，躁狂轻，伴有情感低落、兴趣缺失、体质量改变、失眠、疲劳和自杀倾向等。

目前临床常用治疗药物包括经典抗精神病药（氯丙嗪和氟哌啶醇）、非典型抗精神病药（利培酮和奥氮平）和情绪稳定剂（碳酸锂、丙戊酸、卡马西平和拉莫三嗪）等［2］，其中锂盐是治疗BD最常用且最有效的方法。遗憾的是，BD发病机制复杂，至今尚未完全阐明，目前认为与环境、遗传、中枢神经递质代谢异常及相应受体功能异常以及神经元缺失等多方面因素相关。环境因素与遗传方式呈强相关。新的数据已确认了可能与BD相关的几种基因及位点，包括糖原合成酶激酶-3β（glycogen syn⁃thase kinase-3β，GSK-3β）、微小RNA（microRNA，miRNA）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）转运体基因、色氨酸羟化酶基因和血管紧张素转化酶基因等［3-4］。神经生化及神经递质代谢研究证实，BD发病与神经递质代谢异常有关，包括5-HT的缺乏、去甲肾上腺素功能活动的异常及γ-氨基丁酸水平的降低［5］。GSK-3β是5-HT和多巴胺2种神经递质在基因功能整合中的关键信号，同时，胆碱能和谷氨酸能等神经递质系统也能调节GSK-3β活性，基因与神经生化水平的高度关联均表明了GSK-3β与BD等精神疾病的密切联系［6］。近年文献报道，已知的情绪稳定剂作用靶点包括GSK-3β、蛋白激酶C（pro⁃tein kinase C，PKC）、脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）以及组蛋白脱乙酰基酶类［7］，这一证据进一步表明GSK-3β可能是参与BD发生的重要分子以及药物治疗的潜在靶标。

1　GSK-3　β的功能和调节

GSK-3是一种在进化上高度保守的调节糖原代谢的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶（protein kinaseB，Akt），是糖原合成限速酶之一，通过磷酸化糖原合酶抑制其活性［8］。GSK-3普遍存在于哺乳动物真核细胞中，有α和β 2种高度同源的亚型，即GSK-3α和GSK-3β，结构上这2种亚型85%的氨基酸完全一致，但二者之间功能的区别尚未完全阐明［9］。二者缺失的表型也不相同，GSK-3β缺失会使胚胎致死，而GSK-3α缺失小鼠正常出生并能存活数年。这2种亚型都有其独特的信号调节机制，比如GSK-3β缺失的细胞中NF-κB激活受到抑制，而GSK-3α缺失细胞中无此变化［10］。GSK-3β在脑组织，尤其是海马脑区分布更为广泛，其与中枢神经系统疾病，特别是发病关联的研究也更为详实。

GSK-3β可调节40多种代谢信号蛋白、结构蛋白和转录因子的活性，在多种细胞功能活动的调节中扮演着重要的角色，与艾滋病、疟疾以及癌症等多种疾病的发生有关［11-12］。GSK-3β对神经可塑性、神经传导（如5-HT神经传递）、代谢以及神经元生长都有一定的调节作用，并参与生物体应激反应、炎症反应及生物周期节律的调控。近年来，越来越多的数据支持GSK-3β参与阿尔茨海默病、BD和精神分裂症等神经精神疾病的发生与转归，并发挥重要作用［13］。

GSK-3β是组成性激活突变基因，其功能主要通过丝氨酸磷酸化失活进行调节，是为数不多的磷酸化后功能失活的激酶。GSK-3β有2个磷酸化位点，丝氨酸磷酸化位于N端的第9位丝氨酸（Ser9，而酪氨酸磷酸化位点则位于第216位酪氨酸（Tyr216）［14］。N端Ser9的自身磷酸化降低了GSK-3β的活性，其原理是丝氨酸残基的磷酸化使GSK-3β的N端变成假底物，因而占据其为真正底物的起始磷酸盐保留的结合位点［15］。GSK-3β酪氨酸磷酸化位点Tyr216与丝氨酸磷酸化位点作用相反，其磷酸化后可促进GSK-3β活性，具体原因尚不明确［16］。p38丝裂原活化蛋白激酶类分裂原活化蛋白激酶（mitogen-acti⁃vated protein kinase/MAPK）也可磷酸化GSK-3β C端Ser389和Thr390位点使其失活，其生理意义尚不明确。能磷酸化GSK-3β的蛋白有很多，比如PKA，Akt，PKC和整联蛋白相关激酶等［17］。已知能磷酸化Tyr216位点的因子有富含脯氨酸的非受体酪氨酸激酶以及MAPK激酶（MAPKQ）1等［18］。

多条信号通路参与了GSK-3β的调节，其中Wnt/β联蛋白和磷脂酰肌醇激酶-3（phosphati⁃dylinositol 3 kinase，PI3K）/Akt作用已明确。Wnt信号通路是一条控制神经元迁移、细胞黏附和细胞增殖等调控神经元发育的重要信号通路［19-20］，能促进成人室管膜下区和海马前体增殖和神经发生。此通路与很多疾病发生相关，如miR-34抑制蛋白激酶D1后通过GSK3β/β联蛋白信号通路诱发乳腺癌［21］。Wnt蛋白是神经系统中一种重要的分泌型糖蛋白，在神经系统发育中对细胞增殖与分化起关键作用［22］。Wnt蛋白作用于细胞外Wnt受体，即卷曲蛋白（frizzled protein），随后激活细胞内受体蓬乱蛋白（distevelled protein）抑制GSK-3β活性［23］。GSK-3β磷酸化抑制了下游蛋白转录辅激活因子β联蛋白泛素化以及蛋白酶体的降解。β联蛋白是胞内重要的转录辅助因子，参与肿瘤生长，神经系统发育和再生等过程，在Wnt信号通路中发挥重要作用。GSK-3β的抑制使β联蛋白在胞质内聚集，其随后作用于转录因子T细胞因子/淋巴样细胞增强因子（Tcf/Lef）。Tcf/Lef-β联蛋白复合物进入核内，促使各种基因转录，其中包括一些抑制细胞凋亡的基因［24］。在Wnt配体缺失情况下，GSK-3β、β联蛋白和腺瘤性结肠息肉肿瘤抑制基因直接与支架蛋白Axin结合，通过GSK-3β促进β联蛋白磷酸化，使其蛋白酶体降解。Wnt抑制剂Dickkopf1在成年鼠室管膜下区的表达减少了神经前体细胞增殖，GSK-3β的抑制也增加了嗅球内新生神经元的数量［25］。PI3K/ Akt通路在细胞存活中发挥着重要作用［26］。神经营养因子BDNF与酪氨酸激酶（Trk）受体结合后使Shc磷酸化，Shc可恢复Grb2-SOS复合物。之后有2条通路可导致Akt的激活。一条是Grb2-SOS复合物激活Ras，之后激活PI3K；另一条是Grb2与Gab1形成复合物，之后可激活PI3K。一旦被激活，PI3K会产生3-磷酸肌醇类作为第二信使与3-磷酸肌酶依赖性蛋白激酶（phosphoinositide depen⁃dentkinase-1，PDK1）结合，促使Akt磷酸化后激活。PDK1磷酸化Akt的位点是Ser473或Thr308。之后，Akt作用于下游蛋白GSK-3β，引起GSK-3β磷酸化使其失活，减弱了其对环腺苷酸反应元件结合蛋白（cyclic AMP response element binding protein，CREB）等相关转录因子活化的抑制效应。需要指出，除了BDNF，还有其他通路通过PI3K/Akt介导的信号传导来调控GSK-3β，如广为人知的胰岛素信号传导，其通过外周胰岛素和胰岛素样生长因子在Trk/PI3K/Akt通路的传导来调节GSK-3β活性［27］。

脆性X智力低下相关蛋白1（fragile X mental retardation-related protein 1，FXR1P）已被证实是GSK-3β的作用底物。FXR1P有精神分裂遗传危害性，属于RNA结合蛋白类家族，脆性智力低下蛋白也是其中一员。GSK-3β/FXR1P信号通路与情绪调节、炎症以及细胞凋亡有关，GSK-3β抑制FXR1P磷酸化并使其降解，从而造成情感性精神障碍，而磷酸化细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regu⁃lated kinase，ERK）可促进FXR1P磷酸化抑制其发生［28］。

此外，GSK-3β还可通过调控炎症转录因子NF-κB、CREB以及干扰素γ的下游信号通路Janus kinase signal transducers and activators of tran⁃scription（两面神激酶/信号传导及转录激活因子）JAK/STAT，促进炎症因子产生。脂多糖作用于小胶质细胞，GSK-3β可促进其产生炎症分子如白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α和IL-6等，还可促进星形胶质细胞产生细胞因子，使星形胶质细胞增生。抑制GSK-3β可促进小胶质细胞的存活，减轻永久性中枢系统损伤［29］。

2　GSK-3　β与双相情感性精神障碍

2.1GSK-3β与双相情感性精神障碍的发生

已有研究发现GSK-3β单核苷酸多态性和BD的相关性。GSK-3B是GSK-3β的基因，对应3q13.3位，而染色体3q上连接区域不仅与精神分裂相关，也与BD发生相关。此外，GSK-3B已被证实是精神分裂及BD的侯选基因［30］。近期研究发现，瞬时受体电位离子通道2（transient receptor potential melastatin2，TRPM2）基因在BD发病中发挥重要作用，BD患者中发现了TRPM2突变体D543E。而TRPM2遗传功能障碍会导致p-GSK-3β失调，最终诱发BD［31］。以上遗传学结果表明，GSK-3β可能与BD发病存在着密切关系。

临床前及临床研究均发现，BD患者外周血单核细胞中GSK-3β含量增加［13］，GSK-3β下游通路蛋白也发生了相应变化，这可能是因为BD发生伴随的神经元氧化应激反应增加了GSK-3β活性。GSK-3β是细胞凋亡、神经干细胞增殖分化以及神经元生长的重要调节因子。大量研究表明，GSK-3β在氧化应激引起的线粒体损伤和DNA损伤中发挥着重要的作用。在对砒霜引起线粒体功能障碍诱发细胞凋亡的研究时发现，当使用GSK-3β抑制剂时，可明显降低凋亡相关蛋白P53和Bax由胞浆向线粒体的转移以及凋亡诱导因子胱天蛋白酶3表达下降，多聚ADP-核糖聚合酶裂解下降。这些现象说明GSK-3β可通过易化线粒体损伤而促进细胞凋亡的发生［29］。通常条件下增加GSK-3β活性可促进细胞凋亡，而降低GSK-3β活性可抑制细胞凋亡［32-33］。有研究发现，在GSK-3β基因敲入小鼠中有40%神经元受损，而在GSK-3β基因敲减小鼠中神经元数目增加。此外，在GSK-3β基因敲入小鼠中，氟西汀和锂盐对神经再生的促进作用受到抑制［34］。而在临床研究中发现，BD患者脑部前额皮质灰质体积减少了大约40%［35］，这种减少导致了神经胶质细胞缺失及神经元数目的减少［36-37］。结合BD患者的细胞凋亡基因表达上调及线粒体功能失调的发现，推测细胞缺失可能是导致BD发生的根本原因［38］。此外，细胞应激反应机制，神经再生以及免疫系统功能异常都有可能引起甚至加重BD发生。GSK-3β通过促进NF-κB的激活，降低了CREB结合蛋白p300与CREB的结合，促进了炎症反应，加剧了BD发生；5-HT的大量缺乏抑制了5-HT参与的各种反应，可能会使大脑中GSK-3β含量增加，促进BD发生［29］。以上结果表明，GSK-3β功能失调可能会导致BD的发生，通过降低GSK-3β活性调节神经可塑性也可能是BD治疗学的基础之一。

2.2GSK-3β与双相情感性精神障碍的治疗

GSK-3β在BD发病中的作用表明GSK-3β的调控对于其治疗可能有重要意义。在BD患者中，GSK-3β磷酸化水平、蛋白浓度以及下游靶标都有所改变，如果BD得以有效控制伴随着GSK-3β等回归正常状态，说明GSK-3β可能是缓解临床症状的分子靶标之一。研究表明，锂盐、丙戊酸盐、氯丙嗪、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平和齐拉西酮等BD治疗的主要药物，均可影响GSK-3β活性及其相关信号通路，而这与它们的BD治疗作用密切相关。

2.2.1锂盐对GSK-3β的作用

锂盐在治疗心境障碍尤其是BD方面有着悠久历史，早在20世纪60年代就应用于BD治疗，且目前仍为治疗BD最常用且最有效的药物。不同的情绪稳定剂对于BD患者有不同程度的治疗作用，其中1/3锂盐治疗患者有非常好的治疗效果，BD发作能得到完全控制［39］。现已确定锂盐为GSK-3β的拮抗剂，它可以通过竞争性抑制Mg2+与酶活性位点的结合直接抑制GSK-3β的活性［40］，但锂盐体外直接抑制的IC50是1.5～2 mmol·L-1，比临床和实验中典型的治疗剂量（0.5～1 mmol·L-1）要大很多，一般治疗时很难达到此浓度。研究发现，锂盐还可间接抑制GSK-3β的活性，通过增加GSK-3β Ser9和GSK-3α的Ser21磷酸化水平，抑制GSK-3活性［41-42］；并在BD患者血小板中检测到，接受锂盐治疗的患者的p-GSK-3β水平明显升高［43］，但磷酸化发生的机制尚不完全明确，可能是包括PI3K/Akt、Wnt/β联蛋白以及MAPK/ERK在内的多个信号通路共同参与的结果［44］；另外，锂盐对GSK-3β的调节作用也可能是通过PKC，因为PKC的抑制剂减少了锂盐诱导的GSK-3β Ser9磷酸化［45］。此外，有研究发现，锂盐可通过抑制GSK-3β降低Period 2 gene的磷酸化，减少Period 2 gene的入核和减慢周期循环速度，改变生物周期节律的阶段和时间，继而缓解BD症状［29，46］；锂盐还具有消除BD患者大脑白质中的有害物质、促进脑功能完整以及大脑半球、颅侧区和额枕位的联接作用［47］。值得注意的是，其他GSK-3β抑制剂或GSK-3β特异性亚型短小RNA以及显性负性突变体转染治疗方法均与锂盐一样，具有抗兴奋性神经毒性的神经保护作用［48］，这表明至少锂盐此方面的效应是通过抑制GSK-3β功能介导的。

2.2.2其他抗精神病药物和情绪稳定剂对GSK-3β的作用

丙戊酸是有抗惊厥作用的短链脂肪酸，是治疗癫痫的一线广谱药物，可用于缓解BD的躁狂发作［5］。但在抗抑郁方面效果一般［49］。临床试验结果发现，丙戊酸镁缓释片联合喹硫平治疗BD可较快控制狂躁及抑郁症状，疗效显著，不良反应较少且轻微［5］。研究发现，丙戊酸通过各种机制抑制GSK-3β活性，包括上调丝氨酸磷酸化水平；丙戊酸的代谢产物也可能充当了GSK-3β的体内抑制剂［50］。即使丙戊酸不能直接改变GSK-3β活性，它也可能与GSK-3β介导的信号通路相互作用，产生类似于GSK-3β抑制剂的作用［51-52］。

另外，其他治疗BD的抗精神病药物及情绪稳定剂与GSK-3β关系的研究少有报道。如氯丙嗪、氯氮平、利培酮和齐拉西酮等药物都能在有效治疗BD的同时改变GSK-3β活性，这表明GSK-3β可能是BD的治疗靶标。

3　GSK-3　β小分子抑制剂在双相情感性精神障碍中的作用

由于GSK-3β与BD发生和治疗的密切关系，目前以GSK-3β为靶标研发的小分子抑制剂也是精神类药物研发的热点之一，在研的GSK-3β抑制剂有小分子ATP竞争性抑制剂和非ATP竞争性抑制剂2类［53］。GKS-3β抑制剂能在抑郁症动物模型上产生抗抑郁作用并促进神经元再生。有3种GSK-3β抑制剂在BD动物模型中的作用已被报道：急性腹腔注射选择性GSK-3β小分子抑制剂AR-A014418可缩短大鼠强迫游泳模型的不动时间和安非他命诱导的活动性；急性腹腔注射非ATP竞争性抑制剂NP031115后，缩短了强迫游泳中的不动时间，显示出相同的抗抑郁作用；脑室给予新型GSK-3β抑制剂L803-mts 1，3和12 h后，均在强迫游泳模型上缩短了不动时间。与正常组相比，给予L803-mts小鼠海马β联蛋白含量也增加了20%～50%［54］。最近，一新型小分子化合物，5-取代-N-（六氢吡啶-4-甲基）-1H-吲哚-3-咪唑羧酰胺被发现具有GSK-3β抑制活性，可能作为新型ATP竞争性GSK-3β抑制剂发挥抗BD效应［55］。

4　结语

BD发病与GSK-3β及其相关信号通路功能失调密切相关，GSK-3β选择性抑制剂可有效治疗BD，GSK-3β可能作为BD潜在的药物治疗靶标和临床诊断的生物标志物。但是，GSK-3β选择性抑制剂导向临床应用仍存在一些问题，如GSK-3β长期抑制可能会导致部分转录因子非生理性活化增生，临床长期使用是否出现相关不良反应与隐患，而目前的临床前实验并未提供这些问题的解决方法，这需要更多的临床研究来深入探索。GSK-3β的后续研究不仅会为BD药物研发增添新的选择，也会给临床诊治带来有益启示。

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（本文编辑：乔虹）

Role of glycogen synthase kinase-3β in pathogenesis and treatment of bipolar disorder：a review

CUI Ying1，2，XUE Rui2，ZHANG You-zhi2，HONG Hao1
（1.China Pharmaceutical University，Nanjing 210000，China；2.State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures，Institute of Pharmacology and Toxicology，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China）

Bipolar disorder（BD）is a serious mood disorder with high prevalence，morbidity and mortality rates.Glycogen synthase kinase-3β（GSK-3β）is a multifunctional serine/threonine protein kinase that is generally located in eukaryotic cells with such functions as the adjustment of the synthe⁃sis of glycogen metabolism，cell proliferation and differentiation and gene expression.It is involved in multiple signaling pathways and regulates cell signaling proteins，structural proteins and transcription factors through phosphorylation，affecting the survival of the neurons and plasticity.According to gene poly⁃morphism and clinical studies，GSK-3β may be associated with BD.As a GSK-3β inhibitor，lithium is an effective BD therapeutic drug，and the small molecule inhibitor targeting GSK-3β is also a hotspot of BD treatment.GSK-3β may be a potential target in the treatment of BD.

bipolar disorder；glycogen synthase kinase-3；target；lithium；little molecule inhibitors

The project supported by National Science and Technology Major Project of China（2012ZX09102101-004）；National Natural Science Foundation of China（81302761）；and National Natural Science Foundation of China （81274117）

ZHANG You-zhi，E-mail：bcczyz@163.com；HONG Hao，E-mail：haohongchina@hotmail.com

R971

A

1000-3002-（2016）04-0362-07

国家科技重大专项（2012ZX09102101-004）；国家自然科学基金项目（81302761）；国家自然科学基金项目（81274117）

崔颖，女，硕士，主要从事神经内分泌药理学研究。

张有志，E-mail：bcczyz@163.com；洪浩，E-mail：haohongchina@hotmail.com

2016-01-04接受日期：2016-04-07）