肾损害标志物在万古霉素治疗老年患者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染中的应用价值

李俊，陈媛媛，周甘平

（1.广西壮族自治区江滨医院临床药学科，广西南宁530021；2.广西壮族自治区江滨医院肾内科，广西南宁530021）

肾损害标志物在万古霉素治疗老年患者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染中的应用价值

李俊1，陈媛媛2，周甘平1

（1.广西壮族自治区江滨医院临床药学科，广西南宁530021；2.广西壮族自治区江滨医院肾内科，广西南宁530021）

随着抗菌药物在临床的广泛使用，药物导致的急性肾损伤（DIAKI）发生率也正逐年增加。万古霉素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）所致血流感染的主要药物，其主要不良反应为肾毒性。由于万古霉素治疗范围的药物浓度与中毒浓度甚为接近，不同患者个体差异性也较大，特别对于老年人，由于其肾脏储备功能、调节机制和适应能力均有衰减，更易发生肾毒性不良反应，因此早期发现、早期干预显得尤为重要。该文通过综述万古霉素在治疗MRSA血流感染中的地位及其肾损害发病机制，探讨一系列新型肾损害生物标志物联合检测在万古霉素致早期肾损害中的临床应用价值。

老年人；血流感染；万古霉素；肾损害标志物

万古霉素为糖肽类抗生素，对革兰阳性球菌有强大杀菌力，临床主要用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌和肠球菌引起的严重感染。《美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南要点》（简称《指南》）、第44版《热病：美国桑福德抗微生物治疗指南》（简称《热病》）均推荐万古霉素作为治疗MRSA血流感染的首选药物，单纯败血症疗程至少2周，复杂性败血症4～6周［1-2］。随着年龄的增长，老年人（≥65周岁）肾脏结构和功能发生改变，肾脏对药物和毒素的清除和代谢能力下降，长疗程、足剂量使用万古霉素，其安全性成为临床关注的焦点。有研究表明［3］，随着治疗时间延长，接受高谷浓度（15～20 mg/L）万古霉素治疗的患者肾毒性风险会增加，治疗时间分别为≤7 d，8～14 d，＞14 d，其肾毒性发病率相应为6%，21%，30%。年龄、系统急性生理学及慢性健康状况评分系统（APACHE-Ⅱ）评分、疗程≥14 d以及合并使用其他肾毒性药物可能是肾损害发生的危险因素，对高危群体更应提高警惕。老年人对药物导致的急性肾损伤（DIAKI）的易感性高，因此加强监测肾功能、预防DIAKI的发生尤为重要。迄今临床尚缺乏有效的DIAKI预测和早期诊断指标，这不仅延迟了对患者的治疗和给药方法的确定，而且可能严重影响肾毒性的评价。因而，研究更加灵敏且特异性高的检测指标显得尤为重要。在此主要对近年用于研究肾损伤的检测指标作一综述。

1　万古霉素在MRSA致血流感染中的地位

目前，临床常用于治疗MRSA引起血流感染的药物主要有万古霉素、达托霉素、替考拉宁、利奈唑胺等。替考拉宁分子中有脂肪酸侧链，脂溶性高，主要分布在细胞内，分布于组织器官，在血液中药物浓度较低，故用于治疗血流感染时效果不佳。利奈唑胺相对分子质量较小（约337.35），易进入细胞内，在炎症组织中药物浓度大于血清，因此一般不推荐利奈唑胺用于治疗MRSA引起的血流感染。2011年美国感染性疾病学会（IDSA）发布的MRSA感染治疗指南菌血症相关说明［4］：当致病菌对万古霉素和达托霉素的敏感性降低时，才考虑利奈唑胺单药或与其他药物联合，作为成人万古霉素治疗失败及持续MRSA菌血症的治疗用药。《指南》《热病》均推荐万古霉素、达托霉素作为治疗MRSA血流感染的首选药物［1-2］。由于达托霉素价格昂贵，且在我国的临床使用远远不如万古霉素广泛，临床疗效尚待观察，但万古霉素仍是治疗MRSA所致血流感染的中流砥柱。

2　万古霉素肾毒性的发生机制

自上市半个多世纪以来，美国礼来公司采用层析纯化技术，使得曾被称为“密西西比污泥”的万古霉素纯度不断改良，目前其纯度已超过95%［5］，大大减少了因杂质所导致的不良反应。老年人因肾脏生理退行性改变，基础肾功能较差，若长疗程、足剂量使用万古霉素治疗易引起药物在体内的蓄积而出现肾毒性。许多药物通过多种途径和机制对肾脏产生直接和间接毒性，引起肾功能下降。万古霉素为亲水性抗菌药物，极性大，大部分以原形从肾小球滤过，部分经近端肾小管分泌。药物在肾小球滤过、肾小管分泌过程中对细胞可直接产生毒性作用。尽管确切的万古霉素诱发肾毒性的作用机制尚不十分清楚，但目前一些动物实验表明［6］，万古霉素肾毒性与其损害肾小球并导致近端肾小管发生缺血坏死有关，作用机制主要是由于万古霉素导致了氧化应激反应所致。Nishino等［7］对大鼠的研究显示，万古霉素引起的氧化应激损伤可能是其肾毒性损害的基础。Dieterich等［8］对小鼠的研究结果表明，氧化应激和线粒体损伤参与了万古霉素诱导的肾损伤，改变了能量依赖的肾小管上皮细胞的重吸收功能。Arimura等［3］通过对猪肾细胞的研究发现，万古霉素通过促进线粒体超氧化物形成，引起线粒体膜去极化，导致肾小管细胞凋亡。

3　DIAKI的定义和诊断标准

急性肾损伤（AKI）的概念是在早期诊断原则的指导下形成的。AKI的概念提出后，吸引了不同领域、不同学科研究者的兴趣，为促进国际性的跨学科、跨协会之间的合作，2004年国际肾脏病学会、美国肾脏病学会等建立了急性肾损伤网（AKIN），2005年9月在阿姆斯特丹召开的AKIN第1次会议上提出了AKI的定义［9］：≤3个月的肾脏功能或结构异常，包括血、尿、组织检查或影像学方面肾损伤标志物的异常。诊断标准：肾功能突然减退（48 h内），目前定义为血清肌酐（SCr）绝对值升高＞26.5 mmol/L，或SCr较前升高＞50%，或尿量减少［尿量＜0.5 mL/（kg·h），时间超过6 h］。其中，DIAKI则特指药物导致的AKI。

传统肾脏毒性的评价指标是血清尿素氮（BUN）和SCr，尿液指标有上皮细胞、管型、分泌型Na+和尿液比重等。然而，万古霉素在临床治疗中既可损伤肾小球，还可导致近端肾小管损伤。BUN和SCr与肾小管损伤并非直接相关，而是肾小球滤过功能丧失的结果。另一方面，由于肾小球强大的代偿能力，在肾脏损伤早期，血清BUN和SCr仍可维持在正常水平，而当BUN和SCr高于正常值时，肾小球滤过率（GFR）已降至正常人的1/3，说明BUN和SCr均不宜作为肾功能早期损害指标，即在肾功能损害的早期，BUN和SCr并不一定异常［10］。此外，患者体内肌肉总量、高分解代谢状态、缺水、肾缺血、血容量不足等均可影响BUN和SCr值。由于老年人肌肉含量较少，BUN和SCr上升水平有时不能确切反映肾小球滤过功能受损程度；再者，老年人肾脏浓缩功能差，常呈非少尿型，且影响尿量的因素众多，如尿路梗阻、血容量状态、使用利尿药等。故以BUN和SCr水平上升或尿量减少为依据的诊断标准在老年人DIAKI的诊断中更加不敏感或反应滞后，导致老年人DIAKI的诊治被延误。为此，灵敏度高、特异性好的早期肾损伤生物标志物成为近年来研究的热点。近几十年来，被认为DIAKI生物学标记物的指标已被纷纷报道，如小管酶、生长因子、黏附因子和一些细胞因子，但由于缺乏敏感性及特异性而无法应用于临床［11］。

4　诊断DIAKI的新型生物标志物及其特点

4.1中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）

NGAL是最先在人中性粒细胞中发现的相对分子质量为25 000的蛋白质。研究发现，NGAL在许多组织均可被检测到，包括气管、肺、胃、结肠及肾脏，在病理条件下，NGAL由上皮细胞分泌［12］。在寻找新型AKI标志物的研究中发现，从小鼠的缺血和肾毒性模型中可迅速检测到NGAL浓度升高［13］。这一偶然发现将人们的目光从以往鉴别细菌感染转向了对AKI的早期评估上，NGAL是迄今研究最多的AKI早期标志物之一。

目前认为，其不仅是诊断AKI敏感的标志物，还有助于AKI与肾前性氮质血症、慢性肾疾病和正常肾功能的鉴别。Mishra等［14］发现，28%的患儿心脏手术后并发AKI，其SCr水平在术后1～3 d后才明显改变，但血、尿NGAL在术后2 h即显著升高，且与肾损伤程度相关。NGAL可作为AKI早期诊断的生物标志物，敏感性高，但特异性不高。正常情况下，NGAL只在肾脏、肝脏、胃和结肠等组织中以极低水平表达。当炎症发生或上皮细胞受到损伤性刺激时，NGAL才被诱导而发生高表达。Martensson等［15］研究发现，血NGAL水平在伴或不伴有AKI的全身炎性反应综合征、严重脓毒症及脓毒症休克患者都有升高，多种其他疾病及其并发症都可能使重症患者的NGAL测值升高，故特异性不高。对于已患有AKI者，它可用于评价其严重程度。目前有关NGAL的研究还局限于单中心、小样本、无复杂并发症的AKI人群，许多因素如肾脏基础疾病、检验误差、合并尿路感染等均可影响其测定的准确性。

4.2血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cys-C）

Cys-C是非糖基化碱性蛋白，由120个氨基酸组成，有核细胞均可合成并以一定速率将其释放到血液，即使在浓度非常低的情况下也能通过肾小球滤过，不被肾小管上皮细胞重吸收入血和分泌，其血清浓度主要由肾小球滤过率（GFR）决定。因此，Cys-C是理想的反映GFR的内源性标志物，用于诊断和评价病情进展，其预测效能与菊粉CFR相当。而且，由于其水平不受昼夜节律影响，且性质稳定，故可单次取尿样进行检测，简单易行。Cys-C可能会受到一些影响蛋白质合成因素的影响，如甲状腺功能情况等，但不易受到年龄、性别、种族及肌肉容积等因素的影响。

血清Cys-C作为反映GFR的指标目前已得到确认，已被美国食品药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMEA）共同宣布作为新生物标志物来评价药物源性肾损伤［16］。国外学者总结了46篇有关Cys-C研究论文，荟萃分析表明，其与GFR的相关性、诊断GFR下降的灵敏度和特异性均明显优于肌酐（Cre）［17］。有文献报道，血清Cys-C浓度升高对肾损伤的预测比Cre早1～2 d。相对于作为肾小球损伤指标的尿Cys-C，血清Cys-C反映的是整体肾功能的情况，可用于药物研究和多种临床情况，如慢性肾病治疗过程中的监测、AKI的诊断、心血管事件风险的预测，还可用于传统指标并不可靠的儿童及老年群体［18］。老年人在大剂量、长时间应用万古霉素时应注意监测早期肾功能变化，并根据肾功能损害情况及时调整用药剂量和给药间隔，避免肾脏进一步损害。

4.3尿N-乙酰基- -D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）

NAG是存在于泌尿系统的溶酶体酶，在肾皮质近曲小管细胞内含量丰富，不能通过正常的肾小球滤膜，在尿中稳定。溶酶体是各种攻击因子（如生物毒素、化学毒素、自由基、免疫活化因子）易侵犯的靶位，受到攻击时会迅速诱导溶酶体酶释放，当肾小管上皮细胞受到损伤后，NAG可随细胞破坏、脱落进入肾小管腔使尿中NAG增加，且早于其他尿酶，因此对肾小管损害的早期诊断有较大价值，故被认为是肾小管结构损害的敏感指标［19］。尿NAG较其他尿酶稳定，对温度和酸碱度不敏感［20］。用于尿NAG测定的尿液样本若不能立即分析，可进行冷藏或冷冻保存，4℃可存1周，-20℃可保存1个月［21］。检测方法为比色法。比色法在国内最常用，已作为常规方法被编入第3版《全国临床检验操作规程》。

4.4肾损伤分子-1（KIM-1）

KIM-1为I型跨膜糖蛋白，在正常肾组织中表达量甚微，但在损伤后的近端肾小管上皮细胞中高度表达，且与损伤的严重程度相关，尿中可检测其可溶性片段。Vaidya等［22］用大鼠肾缺血-再灌注损伤模型研究发现，在双侧肾缺血10 min组，第1天即测得尿中KIM-1高出基线水平5倍，而其他肾功能检测指标（血清BUN，SCr，β2-微球蛋白、NAG等）均无明显改变。在顺铂诱导的大鼠中毒性肾损伤模型中也得到相似结果。此外，环孢霉素、庆大霉素、汞和铬等肾毒性物质引起的肾损伤均可以上调KIM-1的表达，尿KIM-1异常也早于管型、微量蛋白尿等指标［23］。这表明尿KIM-1是敏感性和特异性都较高的、非侵袭性的早期诊断肾小管损伤的标志物。

KIM-1作为新的AKI早期诊断标志物，其优势在于：敏感性高，在正常组织不表达，AKI发生时，其在近端小管上皮细胞的表达才显著上调，并持续到细胞完全康复；特异性很高，特别是对缺血性或肾毒性AKI特异性更高，在其他器官（在近年文献中仅发现有卵巢透明细胞癌时KIM-1升高的报道［24］）很少表达；其胞外部分脱落进入尿液后性质比较稳定，容易检测；极少受到慢性肾脏疾病和尿路感染的影响。

大量临床和临床前研究表明［25-26］，KIM-1是敏感、特异的早期肾损伤生物标志物，其量的变化远远早于SCr，BUN和尿NAG的变化。目前，KIM-1对肾损伤的敏感性已经被FDA和EMEA认可，并作为新药临床前安全性评价的重要指标。

4.52-微球蛋白（2-M）

β2-M由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的小分子球蛋白，相对分子质量为11 800，由99个氨基酸组成的单链多肽，广泛存在于血浆、尿液、脑脊液、唾液以及初乳中。正常人β2-M的合成率及从细胞膜上的释放量相当恒定，β2-M可以从肾小球自由滤过，99.9%在近端肾小管吸收，并在肾小管上皮细胞中分解破坏，故正常情况下β2-M的排出是很微量的。

血清β2-M的升高可反映肾小球滤过功能受损或滤过负荷是否增加的情况；而尿液中β2-M增高，则提示肾小管损害或滤过负荷增加。有文献报道，β2-M也是在评价和反映肾脏功能方面是很有价值的指标之一，优于生化肾功能指标BUN和SCr的检测，对隐匿性肾功能受损的早期发现有极其重要的临床价值［27］。但是，在嘌呤霉素导致的轻度肾小球损伤大鼠模型中未检测出尿β2-M；在顺铂诱导大鼠肾小管损伤试验中发现，尿β2-M对DIAKI的预测能力不及KIM-1等肾损伤生物标记物［28］。因此，尿β2-M对DIAKI的诊断效能仍需进一步研究。此外，β2-M在酸性尿液中不稳定，限制了其临床应用。普通的膳食条件下，正常人尿液的pH在5.5～6.5之间，由于β2-M在pH＜6.0的酸性尿液中易水解，所以标本保存的时间越长，β2-M被分解得就越多，检测到的β2-M就越少［29］。尿液应在室温下10 h内，2～8℃保存24 h内检测，其结果较稳定，如长时间放置（室温＞10 h，2～8℃冰箱＞24 h），结果会受到影响。

5　结语

判断某一药物所致毒性反应的金标准是组织病理学数据［30］，但这种有创性的检查临床使用较为困难。DIAKI的生物学标志物是可从血液或者尿液中检测的到的物质，而尿液中的生物标志物则更有临床应用前景。理想的AKI生物标志物是快速、简便、廉价、精确，能确定肾功能及肾脏结构损伤严重程度，在预测AKI早期阶段具有很高的灵敏度和特异性的检测指标。针对肾小球损伤的不可逆性和肾小管最频繁的直接或间接药源性损伤的复杂特点，目前看来任何一种单独应用都不是最理想的。因此，药物安全性预测联盟（PSTC）建议联合使用生物标志物，以更灵敏更大范围地检测肾脏各部位的安全性。

血清、尿液中肾损伤的检测指标很多，由于不同的药物造成的肾损伤不同，检测的指标也不会完全相同，在实际应用过程中，应该根据药物作用的特点、靶点选用合适的检测指标。万古霉素引起肾损伤发生的作用靶点包括肾小球、近端肾小管，因此联合检测多种生物标志物对于早期肾功能损害的判断、对于病变部位和损害程度的判断都具有重要意义。

每种标志物各有其优缺点，如何联合才是最佳组合，可能会成为将来的研究热点。目前，已发现的DIAKI生物学标志物在临床应用方面仍存在不少障碍，如敏感程度、特异程度、经济条件、可操作性以及自身的局限性等，尚需对现有的生物学标志物进一步研究，或积极寻找更加理想的生物学标志物。

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Renal Damage Markers in Vancomycin Treating Elderly Patients with MRSA Bloodstream Infection

Li Jun1，Chen Yuanyuan2，Zhou Ganping1
（1.Department of Clinical Pharmacy，Guangxi Jiangbin Hospital，Nanning，Guangxi，China530021；2.Department of Nephrology，Guangxi Jiangbin Hospital，Nanning，Guangxi，China530021）

With the use of drugs，especially antibacterial drugs in clinical，the incidence rate of acute kidney injury induced by drugs（DIAKI）is increasing year by year.Vancomycin is the main drug for the treatment of bloodstream infections caused by Methicillinresistant Staphylococcus aureus（MRSA），and the main adverse drug reactions are renal toxicity.Because the concentration of vancomycin in the treatment range are close to the toxic concentration，and the individual difference is also varied，especially for the elderly whose renal reserve function，regulation mechanism and adaptive ability all attenuated，and is more prone to renal toxicity.Thus，early detection and early intervention are very important.This article reviews the status of vancomycin in the treatment of MRSA bloodstream infections and the pathogenesis of renal damage，and then discusses the clinical application value of a series of novel renal damage biomarkers in early renal damage.

elderly；bloodstream infection；vancomycin；renal damage markers

R969.3；R978.1

A

1006-4931（2016）17-0001-05

广西壮族自治区卫计委科研课题，项目编号：Z2016240。

李俊，女，硕士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，（电话）0771-2080013（电子信箱）409690395@qq.com；周甘平，男，大学本科，副主任药师，研究方向为临床药学，本文通讯作者，（电子信箱）573073996@qq.com。

（2016-05-26）