奥卡西平治疗儿童癫痫血药浓度监测及其临床应用研究

劳荣巨，李伟恩，胡荣亮，林炯垣，冯凤芳

（1.广东省江门市中心医院药学部，广东江门529000；2.广东省江门市中心医院神经内科，广东江门529000；3.广东省江门市中心医院中医科，广东江门529000）

奥卡西平治疗儿童癫痫血药浓度监测及其临床应用研究

劳荣巨1，李伟恩1，胡荣亮2，林炯垣1，冯凤芳3

（1.广东省江门市中心医院药学部，广东江门529000；2.广东省江门市中心医院神经内科，广东江门529000；3.广东省江门市中心医院中医科，广东江门529000）

目的探讨奥卡西平治疗癫痫血药浓度监测的临床应用。方法将确诊治疗的癫痫患儿62例按随机数字表法分为观察组和对照组，各31例。两组患儿均给予奥卡西平治疗，在此基础上，观察组给予血药浓度监测，以高效液相色谱法检测奥卡西平代谢产物10-羟基卡马西平（MHD）的血药浓度。随访观察6个月，评价两组患儿的临床疗效及不良反应发生情况。结果观察组总有效率为93.55%，不良反应发生率为12.90%，对照组分别为74.19%和35.48%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论根据奥卡西平血药浓度监测结果制订个体化给药方案，有利于提高患儿预后情况及减少不良反应发生。

奥卡西平；儿童癫痫；血药浓度监测；临床应用

儿童癫痫是儿童时期最常见的病因复杂的反复发作性神经系统综合征，是由脑部神经元产生过度放电从而引起阵发性的脑功能紊乱所致。目前，抗癫痫药物是儿童癫痫首选的治疗手段［1］。奥卡西平（OXC）是新型抗癫痫药，已广泛应用于临床，在体内迅速转化为具有生物活性的代谢产物10-羟基卡马西平（MHD）而发挥作用。因其治疗窗窄，药物代谢易受年龄、合并用药等因素影响，导致治疗效果不佳或发生不良反应［2］。本研究中收集我院神经内科使用OXC治疗的癫痫患儿病例资料，观察血药浓度监测对OXC疗效及不良反应的影响，以探讨OXC治疗儿童癫痫血药浓度监测的临床应用价值，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

纳入标准：符合国际抗癫痫联盟2007年癫痫及癫痫综合征诊断标准［3］；经颅脑CT或MRI确诊为癫痫及癫痫综合征，癫痫发作频率≥2次/年；入组年龄为5～14岁；无抗癫痫药物（AEDs）治疗禁忌证；入组前未经过AEDs治疗；患儿父母或法定监护人知情同意并签署使用AEDs治疗同意书。

排除标准：患有重度心理障碍；伴有心、肺、肝等重要脏器严重性疾病；伴有血液、免疫系统等并发症；有重度精神病史或泌尿系统结石病史；伴有进行性神经疾病［4］。

病例选择与分组：选取我院神经内科2014年7月至2014年12月应用OXC治疗的癫痫患儿62例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各31例。观察组中，男16例，女15例；年龄5～14岁，平均（10.02± 3.04）岁；部分性发作16例，继发全身性发作11例，原发性强直-阵挛性发作4例。对照组中，男17例，女14例；年龄6～14岁，平均（9.81±2.83）岁；部分性发作17例，继发全身性发作9例，原发性强直-阵挛性发作5例。两组患儿性别、年龄等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

两组患儿均服用奥卡西平片（商品名曲莱，北京诺华制药有限公司，进口药品注册证号H20130015，规格为每片0.15 g），起始治疗剂量为8～10 mg/（kg·d），分为2次给药，可每隔1星期增加每天的剂量，每次增加不超过10 mg/（kg·d），至维持量30～40 mg/（kg·d）。观察组患儿根据OXC的血药浓度和临床疗效调整剂量，对照组患儿仅根据临床疗效调整剂量。2次/日服用奥卡西平，MHD能在2～3 d内达到稳态血药浓度。所有患儿均于早晨服药前抽取空腹血，离心后取血清180 μL，以高效液相色谱（HPLC）法检测MHD的血药浓度。对所有患儿进行为期6个月的随访，每月随诊1次。随访时了解癫痫发作情况，以判断疗效，并观察患儿服药后不良反应发生情况。

1.3疗效判定标准［5］

控制：服用药物6个月内完全无癫痫发作；显效：服用药物6个月内癫痫发作频率减少大于或等于75%；有效：服用药物6个月内癫痫发作频率减少大于或等于50%；无效：服用药物6个月内癫痫发作频率减少小于50%或发作增加。以前三者合计为总有效。

1.4统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以百分比表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1癫痫发作情况

治疗6个月后，癫痫发作减少率观察组为（80.61± 20.38）%，对照组为（69.22±21.58）%，观察组癫痫发作减少率明显高于对照组，差异有统计学意义（t= 2.136，P＜0.05）。

2.2临床疗效

本研究中采用15～35 mg/L作为奥卡西平的治疗浓度参考范围，观察组所有患儿治疗期间经血药浓度监测，共有12例患儿提示血药浓度低于15 mg/L或高于35 mg/L，需调整给药方案。治疗6个月后，观察组总有效率为93.55%，对照组为74.19%，观察组治疗总有效率优于对照组（P＜0.05），见表1。

表1　两组患儿临床疗效比较［例（%），n=31］

2.3不良反应发生情况

观察组不良反应发生4例，发生率为12.90%；对照组发生11例，发生率为35.48%。对照组不良反应发生率高于观察组（χ2=4.309，P＜0.05），详见表2。两组不良反应均在治疗后2～3个月自行消失，患儿均可耐受。

表2　两组患儿不良反应发生情况比较（例）

3　讨论

奥卡西平适用于治疗部分性发作和全身强直阵挛性发作，是目前国际公认疗效较好的抗癫痫药物［6］，用于成人和5岁及以上儿童患者。其主要作用机制是通过有效阻滞电压敏感性Na+通道，抑制谷氨酸能兴奋性突触后电位，减少谷氨酸释放；增高K+传导、调节电压激活的Ca2+通道，进而降低谷氨酸能的传导，发挥抗癫痫作用［7］。本研究给予观察组患儿口服OXC后的血液浓度监测，共有12例患儿提示血药浓度低于15 mg/L或高于35 mg/L，需调整给药剂量。本研究结果显示，OXC具有良好的抗癫痫作用，两组患儿治疗6个月后，观察组总有效率为93.55%，明显优于对照组的74.19%。提示儿童癫痫患者服用奥卡西平后，血清MHD浓度个体差异较大，监测血药浓度有助于及时调整给药剂量，提高抗癫痫疗效，与文献［8］报道的结果相一致。

奥卡西平不良反应较多，常见不良反应包括嗜睡、头痛、头晕、恶心、呕吐、疲劳、皮疹、腹泻等。文献［9-10］报道，当血清中MHD的浓度超过35 mg/L时，较易发生不良反应；血药浓度在35～40 mg/L之间，不良反应发生几率增加。鉴于其治疗浓度和中毒浓度相差较小，以及药物之间的相互作用，需要对其进行治疗药物监测（TDM）［11］。本研究结果显示，观察组经血药浓度监测，不良反应发生率为12.90%，明显低于对照组的35.48%。抗癫痫治疗是一个长期过程，部分患儿用药依从性较差，通过血药浓度监测，可促进医生对患儿用药依从性的了解，提高患儿对药物的耐受能力，有效延长药物的治疗时间，从而提高治疗效果，降低不良反应发生。本次血药浓度监测对奥卡西平疗效及不良反应发生影响的研究样本较少，有待于进一步积累临床病例资料，为临床制订个体化给药方案提供有力的参考依据。

综上所述，奥卡西平给药后，经血药浓度监测并给予给药方案调整，可提高疗效，减少不良反应的发生，且高效液相色谱法简便、准确、灵敏度高，可用于临床对服用奥卡西平患者进行MHD血药浓度监测。

［1］林志燕，刘海涛，舒扬，等.年龄性别对癫痫患儿奥卡西平活性代谢物血药浓度的影响分析［J］.儿科药学杂志，2012，18（6）：38-40.

［2］徐善森，张，周敬凯，等.高效液相色谱法测定人血浆中拉莫三嗪、奥卡西平及其代谢物浓度［J］.中国临床药理学杂志，2015，31（12）：1 176-1 179.

［3］Glauser T，Ben-Menachem E，Bourgeois B，et al.ILAE treatment guidelines：evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes［J］.Epilepsia，2006，47（7）：1 094-1 120.

［4］申延丰，安仁哲.小剂量托吡酯单药治疗婴儿良性部分性癫痫疗效观察［J］.中国实用儿科杂志，2014，29（6）：463-465.

［5］陈葵，李秀华，潘映辐，等.奥卡西平治疗癫痫的临床观察［J］.临床神经病学杂志，2012，18（5）：321-323.

［6］王红梅，吴沪生，陈春红，等.奥卡西平单药治疗儿童部分性癫痫疗效和安全性观察［J］.中国实用儿科杂志，2012，27（3）：214-217.

［7］Dreifuss FE，Santilli N，Langer DH，et al.Valproic acid hepatic fatalities：a retrospective review［J］.Neurology，1987，37（3）：379-385.

［8］林志燕，刘海涛，舒扬，等.217例次癫痫患儿血清奥卡西平代谢物浓度监测分析［J］.医药导报，2013，32（1）：12-14.

［9］张全英，徐文俊，俞蕴莉.高效液相色谱法测定癫痫患者血浆中奥卡西平活性代谢物的浓度及其血药浓度与疗效关系评价［J］.中国生化药物杂志，2015，35（1）：106-109.

［10］Philip NP，David JB，Blaise FB，et al.Antiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring：A position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring，ILAE Commission on Therapeutic Strategies［J］.Epilepsia，2008，49（7）：1 239-1 276.

［11］王颖慧，王丽.抗癫痫新药的治疗药物监测进展［J］.儿科药学杂志，2010，16（3）：51-54.

Serum Concentration Monitoring of Oxcarbazepine for Children with Epilepsy and Its Clinical Application

Lao Rongju1，Li Weien1，Hu Rongliang2，Lin Jiongyuan1，Feng Fengfang3
（1.Department of Pharmacy，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen，Guangdong，China529000；2.Department of Neurology，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen，Guangdong，China529000；3.Department of Traditional Chinese medicine，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen，Guangdong，China529000）

ObjectiveTo study the clinical application and serum concentration monitoring of oxcarbazepine for children with epilepsy. Methods62 cases of children confirmed as epilepsy in neurology department from July 2014 to December 2014 were selected and divided into the observation group（n=31）and the control group（n=31）according to random number table method.The two groups were given oxcarbazepine treatment.On this basis，the observation group was monitored serum concentration.The serum concentrations of MHD which was the metabolite of oxcarbazepine were monitored by HPLC.The follow up was 6 months，and the clinical efficacy and adverse reactions of two groups were evaluated.ResultsIn the observation group，the total effective rate was 93.55%，the rate of adverse reactions was 12.90%；in the control group，the total effective rate was 74.19%，the rate of adverse reactions was 35.48%，the differences were statistically significant（P＜0.05）.ConclusionIt′s important to formulate individualized dosing regimen based on serum concentration of oxcarbazepine，which can ensure clinical efficacy and reduce incidence of ADR.

oxcarbazepine；children epilepsy；serum concentration monitoring；clinical application

R969.3；R971+.6

A

1006-4931（2016）17-0088-03

劳荣巨（1980-），男，广东江门人，大学本科，主管药师，研究方向为医院药学，（电子信箱）lrjxuan@163.com。

（2016-04-01）