抗结核药物的研究进展

耿叶慧，李子强

（1.辽宁省大连市第五人民医院，辽宁大连116021；2.锦州医科大学药学院，辽宁锦州121001）

抗结核药物的研究进展

耿叶慧1，李子强2

（1.辽宁省大连市第五人民医院，辽宁大连116021；2.锦州医科大学药学院，辽宁锦州121001）

目的为进一步研发新型抗结核药物提供参考。方法通过Science Direct，Wiley，Springer Link等数据库进行文献检索，将近几年文献报道抗结核候选药物进行归纳和总结。结果最低抑菌浓度小于7 mol/L，低毒和高选择性的最有潜力的抗结核候选药物已大量出现。结论抗结核候选药物的开发思路为研发更多新型抗结核药物提供了参考。

抗结核药；药物发现；结核杆菌；耐药结核杆菌

结核病是由结核杆菌（TB）引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部受累形成肺结核最常见，目前仍然是威胁人类生命健康的第2大传染病。2014年，世界上大约9 600 000病例，其中有480 000例是多重耐药性结核（MDR-TB）病例［1］。近几十年以来，新型抗结核药物有了较大进展［2-3］。贝达喹啉（化合物1，bedaquiline），商品名为SIRTUROTM，是美国食品药物管理局（FDA）近50年以来唯一批准用于治疗多重耐药性肺结核病的小分子药物，但是发现有显著的室性心律失常等不良反应，提示需要进一步开发低毒的新型抗结核药物。近些年也出现了大量抗结核候选药物，包括新型PA-824（化合物2），SQ-109（化合物3），LL-3858（化合物4）和OPC-67683（化合物5），化合物结构见图1［2，4］。与一般抗感染药物相比，抗结核药物的研究与开发难度大、周期长。近年来，国内外科学家通过抗菌药物的再修饰、天然产物筛选以及全新结构化合物的设计合成等工作，得到了20～30种结构类型的抗结核化合物，其中有部分新颖结构，并发现了一些具有前景的药物候选物。在此，基于临床抗结核药物的类似物和化合物库筛选的抗结核先导化合物进行抗结核药物研究进展综述如下。

1　临床抗结核药物的类似物

1.1异烟肼类似物

图1　贝达喹啉和抗结核候选药物的化学结构

异烟肼是现阶段抗结核的一线化学药物。Ramani等［5］用一锅法将3-巯基丙酸和不同的芳香或杂芳香醛缩合合成了一系列异烟肼类似物。其中N-（2-（4-（benzyloxy）phenyl）-4-oxo-1，3-thiazinan-3-yl）isonicotinamide（化合物6）对结核杆菌H37Rv菌株的最低抑菌浓度（MIC）为0.12 μmol/L，是异烟肼的3倍，且对HepG2细胞毒性很低。含异烟肼的1，2，3-均三唑衍生物具有较好的抗结核活性，其中（E）-N′-（4-（2-（4-（（4-chlorophenoxy）methyl）-1H-1，2，3-triazol-1-yl）ethoxy）benzylidene）isonicotinohydrazide（化合物7）对H37Rv的MIC为0.19 μmol/L，在THP-1细胞株上毒性很低，可减少感染小鼠肺部和脾脏的菌株数［6］。另外，Martins等［7］通过QSAR技术确定3个异烟肼类似物的MIC在0.20～0.28 μmol/L，其中化合物N′-cyclopentylideneisonicotinohydrazide（化合物8）的MIC为0.20μmol/L，并且选择性指数（selectivity index，SI）大于965；同时发现腙衍生物活性高于肼衍生物，可作为前药，但是腙稳定性比较差。以上化合物结构见图2。

图2　MIC小于0.27 mol/L的异烟肼衍生物

1.2贝达喹啉类似物

2012年贝达喹啉上市后，国内外科研小组开始研究含喹啉环的衍生物，其中3个新喹啉嘧啶衍生物的MIC在0.20～3.12 μmol/L。这些化合物不仅对结核杆菌而且对革兰阳性菌和阴性菌都有活性，其中最有前景的化合物3-（（6-（2，6-dichloroquinolin-3-yl）-4-（4-methoxyphenyl）-1，6-dihydropyrimidin-2-yl）thio）-propanenitrile（化合物12），其MIC与异烟肼相当，对HeLa细胞毒性很低。此外，观察到对位的供电子取代基可以增强活性［8］。Jain等［9］设计合成了保持贝达喹啉三维结构和主要药效特征的芳基喹啉类衍生物。此外，利用同源模建建立了大肠杆菌ATP酶模型，通过分子对接研究贝达喹啉和活性域的结合方式并评价了所有化合物抗H37Rv的活性。模拟研究结果表明，特定氨基酸残基参与结核杆菌ATP酶与贝达喹啉的相互作用，并确定了与受体相互作用的几个重要基团。活性最好的化合物1-（（4-chlorobenzyl）（（2-methoxyquinolin-3-yl）methyl）amino）-3-（pyrrolidin-1-yl）propan-2-one（化合物13）对肾脏细胞毒性很小。以上化合物结构见图3。

1.3喹啉衍生物

Nagesh等［10］利用点击化学合成了一系列6-（4-（（substituted-1H-1，2，3-triazol-4-yl）methyl） piperazin-1-yl）phenanthridine类似物，在连接1，2，3-均三唑的取代基中磺酰基最有利于抗结核活性。其中化合物6-（4-（（1-（phenylsulfonyl）-1H-1，2，3-triazol-4-yl）methyl）piperazin-1-yl）phenanthridine（化合物15）抗H37Rv活性最好（图4），对RAW 264.7毒性也很低。随后，Nagesh等［11］用芳环或者杂芳环取代1，2，3均三唑合成了一系列新喹啉类衍生物，其中3个类似物的MIC低于5 μmol/L（化合物16～18）。以上化合物结构见图4。

1.4乙胺丁醇衍生物

乙胺丁醇（化合物19）由于MIC较高，近年来很多科研者对其结构进行修饰以期得到更高的活性，其中一个成功的例子就是已经进入临床研究的SQ109（化合物3）［12-13］。以乙胺丁醇为原型，将烯部分（由SQ109启发）与氨基醇单元（由乙胺丁醇的β氨基醇片段启发）杂交进行21个氨基醇衍生物的合成、评价和构效关系研究，MIC值在0.27～0.38 μmol/L之间，是乙胺丁醇的10～27倍［14］。活性较好的化合物包含亲脂性强的化学基团如：二异丙基、哌啶基、甲基哌啶基、吗啉基、氟或者氯取代基和N-苯基哌嗪基。化合物（1R，4R）-1-（（R）-2-（4-（2-fluorophenyl）piperazin-1-yl）-1-hydroxyethyl）-7，7-dimethylbicyclo［2.2.1］heptan-2-one（化合物20）的MIC为0.28 μmol/L，对人类胚胎肾细胞毒性很低，SI为459.3。进一步对抗MDR-TB（对利福平和异烟肼耐药的结核杆菌）进行测定，发现4个有潜力的化合物，特别是（1R，4R）-1-（（S）-2-（4-（4-fluorophenyl）piperazin-1-yl）-1-hydroxyethyl）-7，7-dimethylbicyclo［2.2.1］heptan-2-one（化合物21）对敏感性结核杆菌和MDR-TB的MIC为0.55 μmol/L，SI为118.4［14］。以上化合物结构见图5。

图3　具有抗结核活性的贝达喹啉类似物

图4　Nagesh等合成的喹啉衍生物

1.5吡嗪酰胺衍生物

良好的亲脂性是部分抗结核化合物必需的，Servusová等［15］为增加脂溶性而设计了一系列具有烷氨基取代的吡嗪酰胺衍生物。结果发现，Log P与MIC之间的关系，长烷基链（高Log P值）具有更小的MIC值。其6-octylaminopyrazine-2-carboxamide（化合物22，见图6）最具代表性。良好的亲脂性有利于透过结核杆菌的分支酸细胞膜。

图5　MIC小于0.65 mol/L的乙胺丁醇衍生物

2　化合物库筛选的抗结核先导化合物

2.1MIC小6 mol/L的活性化合物

Kamal等［16］通过点击化学合成了一系列5-硝基呋喃和均三唑的偶联物，其中N-（（1-（3-chloro-4-fluorobenzyl）-1H-1，2，3-triazol-4-yl）methyl）-5-nitrofuran-2-carboxamide（化合物23，见图6）的MIC为0.53 μmol/L，是利奈唑胺的4倍。该化合物对肾细胞毒性很低，并且选择指数很高。Mohan等［17］合成了一系列含1，2，4均三唑的二苯胺衍生物并对其进行了抗结核活性评价，发现（E）-4-（benzylideneamino）-3-（2-（2，6-dichloro-phenyl-amino）benzyl）-1-（morpholinomethyl）-1H-1，2，4-triazole-5（4H）-thione（化合物24，见图6）的MIC为0.2 μmol/L，对VERO和HeG2细胞毒性很低，SI为1 500。更令人瞩目的是，其对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌等革兰阳性菌和革兰阴性菌活性也较高。

2.2通过点击化学得到的均三唑类衍生物

借助于分子杂交和点击化学策略，Patpi等［18］合成了一系列二苯并［b，d］呋喃、二苯并［b，d］噻吩和氮甲基咔唑与1，2，3均三唑偶联物，其中4-（2-chloro-4-fluorophenyl）-1-（1-（dibenzo［b，d］thiophen-2-yl）-ethyl）-1H-1，2，3-triazole（化合物25，见图7）活性最强，抗结核杆菌MIC为1.9 μmol/L，对A549，SKN-SH，HeLa和DU145等肿瘤细胞毒性很低。随后，Yempala等［19］以此结构为先导物进行化学修饰并获得了不同取代的生物电子等排体，其中活性最强的化合物27和28，化合物结构见图7。其MIC小于2.5 μmol/L，对HEK-293T细胞毒性很低。

图6　MIC小于6 mol/L的活性化合物

图7　通过点击化学得到的抗结核均三唑类衍生物

2.3含 -羰基的均三唑类衍生物

Menendez等［20］合成了α-羰基均三唑和α，β-二羰基均三唑两系列五元杂环化合物，结果发现，α，β-二羰基均三唑1-（1-benzyl-1H-1，2，3-triazol-4-yl）-2-（2，4-dichlorophenyl）ethane-1，2-dione（化合物30）抗结核活性明显强于α-羰基均三唑1-（1-benzyl-1H-1，2，3-triazol-4-yl）-2-（2，4-dichlorophenyl）ethanone（化合物29），以上化合物结构见图8。所有化合物进行了结肠癌HCT116与正常纤维组织母细胞GM637H的毒性试验。38个化合物中，化合物30抗MDR-TB活性最强。

图8　具抗结核活性的 -羰基均三唑和 ， -二羰基均三唑系列化合物的化学结构

2.4二唑衍生物

二唑具有抗结核等广泛的药理活性。Ahsan等［21］合成和评价了一系列二唑衍生物的抗结核活性，发现4-［（5-（（4-fluorophenylamino）-1，3，4-oxadiazol-2-yl）methylamino］-1，2-dihydro-1，5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one（化合物31）的MIC为1.97μmol/L，抗异烟肼耐药结核杆菌的MIC为7.9 μmol/L。Bakal等［22］合成一系列2，5二取代的二唑衍生物并评价了对25种临床结核杆菌的活性，其中2-（（2-chloroethyl）thio）-5-（2，4-dichlorobenzyl）-1，3，4-oxadiazole（化合物32）对H37Rv的MIC为1.25 μmol/L。此外，化合物32对HepG2毒性很低，对17种耐药结核菌株的MIC为0.015～0.25 μmol/L。以上化合物结构见图9。

图9　具抗结核活性的二唑衍生物

2.5噻唑烷-4-酮衍生物

Patel等［23］合成了52个噻唑烷-4-酮衍生物并评价了抗结核活性和细胞毒性，这些化合物对肾细胞毒性很低，对H37Rv的MIC在5.51～10.99 μmol/L。其中6-（（4-（4-（2-（4-hydroxy-phenyl）-4-oxothiazolidin-3-yl）-phenyl）-6-（4-methylpiperazin-1-yl）-1，3，5-triazin-2-yl）-oxy）nicotinonitrile（化合物34）的抗结核活性与乙胺丁醇相当，构效关系表明大部分化合物1，3，5均三嗪上的苄腈（化合物33）被烟酸腈（化合物34）取代后活性增强。以上化合物结构见图10。

图10　噻唑烷-4-酮衍生物中苄腈被烟酸腈取代

2.6氧化呋咱-N-酰腙衍生物

图11　通过分子杂交策略获得具抗结核活性的氧化呋咱-N-酰腙衍生物

氧化呋咱（1，2，5-二唑-2-氧化物）和苯并氧化呋咱（苯并1，2，5-二唑-2-氧化物）类属于药物化学中一类重要化合物。文献［24］已报道氧化呋咱经过转化后可以释放一氧化氮。Hernández等［25］合成了一系列氧化呋咱-N-酰腙衍生物并评价了抗结核杆菌H37Rv和MDR-TB的活性，此外，进一步评价了抗克氏锥虫和利什曼虫活性。不同杂环酰腙（如咪唑［1，2-α］吡啶、咪唑、吡唑等）与氧化呋咱单元相连接，活性结果显示只有吡啶单元有抗结核活性。为评价化合物的稳定性，进行了水解试验，发现杂合子异烟肼-氧化呋咱是一个前药。其中（E）-6-（（2-isonicotinoylhydrazono）methyl）benzo［c］［1，2，5］oxadiazole 1-oxide（化合物38，见图11）是最有潜力的化合物，对H37Rv的MIC为0.35 μmol/L，对J774.1巨噬细胞毒性很低。经过代谢，含N-氧化结构的化合物经过生物还原可以产生对结核杆菌的细胞毒作用，这类化合物包括氧化呋咱、苯并氧化呋咱、硝基咪唑、硝基呋喃、喹喔啉二氮氧化物和苯并三嗪二氮氧化物。Chopra等［26］合成了一系列苯并三嗪二氮氧化物并评价了对结核杆菌的活性，其中3-（pyrrolidin-1-yl）-7，8-dihydro-6-H-indeno［5，6-e］［1，2，4］-triazine-1，4-dioxide（化合物40，见图12）对H37Rv的MIC为0.13 μmol/L，对肾细胞毒性很低。

图12　具抗结核活性的苯并三嗪二氮氧化物

2.7苯并噻嗪酮衍生物

Gao等［27］通过一锅法合成了一系列硝基取代的苯并噻嗪酮衍生物并评价了对结核杆菌的活性，其中8-nitro-2-（1，4-dithia-8-azaspiro［4.5］decan-8-yl）-6-（trifluoromethyl）-4H-benzo［e］［1，3］thiazin-4-one（化合物42）对H37Rv的MIC为0.000 1 μmol/L，活性是异烟肼的2 000倍，SI大于106。通过生物电子等排原理将硫置换为氧后8-nitro-2-oxa-4-thia-8-azaspiro［4.5］decan-8-yl）-6-（trifluoromethyl）-4H-benzo［e］［1，3］thiazin-4-one（化合物41）的活性与化合物42相比减弱了20倍。推测硫原子比氧原子电子云密度高，可以细微调节苯并噻嗪酮侧链的体积和亲脂性，有利与参与细胞壁生物合成的活性域DprE1作用。以上化合物结构见图13。

图13　具抗结核活性的苯并噻嗪酮化合物

2.8基于表型筛选的纳摩尔浓度级MIC化合物

吲哚-2-酰胺是一类治疗耐药性结核和广泛耐药性结核的化合物。N-cyclohexyl-4，6-dimethyl-1H-indole-2-carboxamide（化合物43）是从6 800个化合物库基于表型筛选得到的一个抗结核先导物。通过对其结构优化得到一个潜力化合物N-cyclooctyl-4，6-dimethyl-1H-indole-2-carboxamide（化合物44）对H37Rv的MIC为0.013 μmol/L，SI等于4 100，对广药耐药结核分枝杆菌（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）的MIC为0.006 7 μmol/L，SI大于4 100。Onajole等［28］通过基因测序确定了这类化合物的靶点，并推测作用机制可能是作用于产生耐药性的膜转运蛋白MmpL3。Kondreddi等［29］对化合物43进行优化得到一个活性更好的化合物4，6-dichloro-N-（4，4-dimethyl-cyclohexyl）-1H-indole-2-carboxamide（化合物45）对H37Rv的MIC为0.015 μmol/L，SI等于1 300。化合物45体内试验显示，与阴性对照药相比在25 mg/kg和75 mg/kg可以分别减少2.6和4.8 logCFU（菌落形成单位），小鼠口服吸收生物利用度在48%～53%之间。

图14　基于表型筛选得到的MIC在纳摩尔浓度的化合物

3　结语

虽然近年来在抗结核新药研发领域已取得了一些成果，开发出了一些对包括MDR和XDR结核杆菌非常有效的选择性抗结核化合物，但极少有临床药物候选物。这种窘况主要由于鉴定一个既安全、有效又对易敏感、MDR和XDR结核菌株有效的药物十分困难。为加快新药的发现，医药企业和科研机构已经建立了合作关系，相信未来会产生有意义的研究结果。

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Research Progress of the Anti-Tuberculosis Drugs

Geng Yehui1，Li Ziqiang2
（1.Dalian Fifth People′s Hospital，Dalian，Liaoning，China116021；2.College of Pharmacy，Jinzhou Medical University，Jinzhou，Liaoning，China121001）

ObjectiveTo provide a reference for further researching and developping new anti-tuberculosis drugs.M ethodsThrough document retrieval in the databases of Science Direct，Wiley and Springer Link，etc.，the literatures about new antitubercular drugs were summarized.ResultsThe most potent anti-tuberculosis drugs with low toxicity，a high selective index and MIC values＜7 μmol/L were appeared in large numbers.ConclusionThe thoughts on the development of anti-tuberculosis drugs provide perspectives on the development of new anti-tuberculosis drugs.

anti-tuberculosis drugs；drug discovery；mycobacterium tuberculosis；resistant tuberculosis

R914；R978.3

A

1006-4931（2016）17-0010-08

耿叶慧（1981-），女，山东泰安人，硕士研究生，主管药师，主要从事临床药学工作，（电子信箱）261186257@qq.com；李子强（1978-），男，山东潍坊人，博士研究生，讲师，主要从事抗感染药物研究，本文通讯作者，（电子信箱）261186257@qq.com。

（2016-07-04）