盐酸帕罗西汀缓释片的研制

胡献跃，郑一美

（金华职业技术学院，浙江金华321007）

盐酸帕罗西汀缓释片的研制

胡献跃，郑一美

（金华职业技术学院，浙江金华321007）

目的制备盐酸帕罗西汀缓释片。方法通过以不同黏度的羟丙基甲基纤维素（HPMC）为阻滞剂，比较试制缓释片与SEROXAT对照片的体外释放曲线，采用f2相似因子法评价两者溶出曲线的相似度，并对释放行为进行机制拟合。结果确定以HPMC E50和K4M按1∶1配比为阻滞剂，制备成的缓释片与上市样品的体外释放曲线基本一致，f2值为77.25，试制片与对照片的体外释放均符合Korsmeyer-reppas方程。结论该处方工艺简单，体外释放与上市对照药高度拟合。

盐酸帕罗西汀；缓释片；羟丙基甲基纤维素；释放度；f2相似因子

盐酸帕罗西汀是强效、高选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取阻滞剂类（SSRI）抗抑郁药，可使突触间隙中5-HT浓度升高，增强中枢5-HT神经功能［1］，是目前临床使用最广泛的抗抑郁药［2］，用于多种精神疾病的治疗［3-6］。但盐酸帕罗西汀普通片临床应用时易产生不良反应，其中恶心是最常见的不良反应，发生率为40%，头痛（19%）、出汗（14%）、头昏（2%）、失眠（12%）、嗜睡（12%）［7］等也是常见的不良反应，主要原因为普通片释药快，造成胃部和小肠上端局部浓度过高［8］。盐酸帕罗西汀缓释片可减缓药物在胃肠道的释放速率，降低血药浓度峰谷比，从而降低不良反应，提高患者用药依从性［9-10］。普通片规格为每片20 mg，缓释片生物利用度比普通片低1/3，目前格兰素史克公司生产的SEROXAT片规格为每片25 mg和12.5 mg［8］。本研究中利用羟丙基甲基纤维素（HPMC）E50和K4M两种规格按一定配比作为阻滞剂，制备每片规格为12.5 mg的盐酸帕罗西汀缓释片，其体外释放与市售药品（SEROXAT）基本一致。

1　仪器与试药

1.1仪器

ZRS-8G型多功能药物溶出仪（天津大学无线电厂）；UV2600型紫外-可见光光度计（日本岛津仪器公司）；1200型高效液相色谱仪（安捷伦仪器有限公司）；PYD-1型片剂硬度测试仪（天津市富兰斯电子科技贸易有限公司）；TDP.1型单冲压片机（上海中药仪器设备厂）。

1.2试药

盐酸帕罗西汀对照品（中国食品药品检定研究院，批号为100357-201303）；盐酸帕罗西汀片（浙江尖峰药业集团有限公司，批号为150107）；SEROXAT对照片（Glaxosmithkline INC，批号为L4006，规格为12.5 mg）。HPMC K4M，K100，E50（美国陶氏化学公司）；乳糖（上海华茂乳制品有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30（焦作中维特品药业有限公司）；微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁（嘉兴白浪淀粉制品有限公司）。

2　方法与结果

2.1释放度测定方法

2.1.1释放度测定条件

按美国食品药物管理局（FDA）公布的盐酸帕罗西汀缓释片释放度测定方法，以tris试液（pH=7.5，50 mmol/L）500 mL为溶出介质，桨法，转速为50 r/min，分别测定2，4，6 h的释放度。另取盐酸帕罗西汀对照品配制相同溶液的对照溶液，照紫外-可见分光光度法于293 nm波长处测定吸光度，计算每片的释放量。

2.1.2方法学考察

线性关系考察：称取对照品（相当于帕罗西汀10 mg）11.3 mg，加tris试液（pH=7.5，50 mmol/L）溶解，配制成质量浓度1 g/L的溶液，分别稀释成5，10，20，40，60 μg/mL的溶液，测定吸光度，以吸光度为纵坐标，质量浓度为横坐标绘制标准曲线，得回归方程A=0.017 5 Q+0.007 2，r=0.999 8。结果表明，盐酸帕罗西汀质量浓度在5～60 μg/mL范围内与吸光度线性关系良好。

专属性试验：按处方比例量称取适量辅料，置100 mL容量瓶，加入溶出介质至刻度，充分振摇后过滤，取续滤液依法测定。结果辅料于293 nm波长处无吸收。

精密度试验：取线性关系考察项下质量浓度为20 μg/mL的对照品溶液，重复测定5次，计算日内精密度。结果的RSD为0.55%（n=5），表明仪器精密度好。

重复性试验：分别称取批号为20150918的样品5份，用0.1 mol/L盐酸溶解，测定吸光度，并按外标法计算含量。结果5次测定的含量分别为99.2%，99.7%，102.3%，101.0%，99.8%，RSD为1.25%（n=5），表明方法重复性好。

回收试验：取盐酸帕罗西汀适量，精密称定，置50 mL容量瓶中，分别加入处方量辅料，用0.1 mol/L盐酸溶解，于293 nm波长处测定吸光度，计算含量。结果见表1。

表1　盐酸帕罗西汀回收试验结果（n=9）

稳定性试验：取质量浓度为20 μg/mL的供试品溶液，分别于0，2，4，8 h时测定吸光度。结果的RSD为1.34%（n=4），表明供试品溶液在8 h内稳定。

2.1.3SEROXAT释放测定结果

按照释放度测定条件，检测SEROXAT片的释放度。分别在1，2，3，4，5，6，8 h时取样5 mL，过滤，取续滤液，于293 nm波长处测定吸光度。结果见表2。

表2　SEROXAT对照片释放度测定结果

2.2处方筛选

2.2.1片剂制备

以5%PVP乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，40℃真空干燥，整粒，加硬脂酸镁为润滑剂，总混，压片。

2.2.2处方设计与考察

以HPMC K100M为阻滞剂：以HPMC K100M为阻滞剂，分别考察了HPMC的不同用量对释放度的影响。处方设计见表3，释放度测定结果见表4。HPMCK100M黏度太大，8 h释放不到标示量的50%，与SEROXAT对照片释放速率差异太大。稀释剂对本品释放的影响不大，以下研究中固定稀释剂为微晶纤维素和淀粉。

表3　以HPMC K100M为阻滞剂的缓释片处方设计（处方量为每100片的g数，规格为每片12.5 mg）

表4　HPMC K100M对样品释放度的影响

以HPMC K4M为阻滞剂：以HPMC K4M为阻滞剂，分别考察了HPMC的不同用量对释放度的影响。处方设计见表5，释放度测定结果见表6。采用HPMC K4M为阻滞剂，规格为每片20 mg时，前2 h释放速率比SEROXAT片快；规格为每片30～40 mg时前4 h的释放基本与对照片差不多，但8 h时药物不能完全释放。

表5　以HPMC K4M为阻滞剂的处方设计（处方量为每100片的g数，规格为每片12.5 mg）

表6　HPMC K4M对样品释放度的影响

HPMC K4M和HPMC E50为阻滞剂：以低黏度的HPMC E50控制前2 h的药物释放，高黏度的HPMC K4M控制后续的药物释放，筛选两种规格的HPMC用量。处方设计见表7，释放结果见表8。

表7　以HPMC K4M和HPMC E50为阻滞剂的处方设计（处方量为每100片的g数，规格为每片12.5 mg）

表8　HPMC K4M和HPMC E50对样品释放度的影响

2.2.3溶出曲线相似性比较

制剂的开发研究中，f2因子方法由于计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已获得广泛使用［11-12］。计算公式：

Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。f2值的范围为0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。但即使是相同处方的产品，溶出曲线上也会有一定的差异，通常认为，f2值不小于50，则认为两者相似。将表7中的3个处方释放曲线与SEROXAT释放曲线进行拟合，并求其相似因子。结果见表9。结果表明，3个处方与SEROXAT对照片比较，f2值均大于50，表明溶出曲线均较接近，其中批号为20150918的样品相似度最高。

表9　溶出相似因子的计算结果

2.2.4释放模型的计算［13-14］

对表6中批号为20150918的缓释片样品在tirs试液中的释放曲线，分别用零级、一级、Higuchi及Korsmeyerreppas模型拟合，结果见表10。可见，盐酸帕罗西汀缓释片和对照片的释药过程更符合Korsmeyer-reppas模型，相关系数r最大，n值分别为0.889 2和0.910 3，表明缓释片释放机制为骨架溶蚀作用占主导。

表10　体外释放曲线拟合结果

3　讨论

盐酸帕罗西汀在水中微溶，在有水分存在的条件下对热不稳定，性状由类白色变至粉红色［15］。本研究中，以5%PVP乙醇溶液为黏合剂，湿法制粒，40℃真空干燥，制备的颗粒成型、流动性性好、粗头少，颗粒颜色呈类白色，有关物质未见明显变化，含量在99%左右。试验结果表明，该方法工艺简单，对生产设备无特殊要求，易产业化，并能保证盐酸帕罗西汀的质量。

本研究中释放度的测定参照FDA公布的测定方法，以tris试液（pH=7.5，50 mmol/L）500 mL为溶出介质，桨法，转速为50 r/min，取样时间为2，4，6 h，每次取样5 mL过滤，取续滤液照紫外-可见分光光度法在293 nm处测定吸光度。方法学研究结果表明，样品质量浓度在5～60 μg/mL范围内与吸光度线性关系良好（r=0.999 8）；平均回收率为99.9%，RSD为1.05%；辅料对测定结果无干扰，测定方法重现性好（RSD=1.25），测定方法能有效控制产品的体外释放质量。

HPMC为骨架材料的亲水凝胶型缓释片，药物释放分为速释部分和缓释部分。初始释放时，片剂表面药物迅速溶于介质，形成速释，达到迅速起效的作用，HPMC用量越大，速释量越小；HPMC遇溶出介质形成水凝胶层，随着凝胶层的水化膨胀并溶蚀，凝胶层内的药物逐渐扩散出凝胶层，达到维持血药浓度的效果。因此，HPMC亲水凝胶型缓释片释放过程主要包括药物从水化凝胶层向溶出介质扩散和凝胶层溶蚀两个过程。本研究中，以高黏度的HPMC K100M为阻滞剂时，水化作用慢，形成的凝胶层黏度高，对溶出介质渗透阻力大，凝胶层的溶蚀作用决定药物的累积释放量，经8 h释放度测定，HPMC凝胶内层片芯基本呈干燥状态，体外释放不到50%。降低骨架材料黏度，以HPMC K4M为阻滞剂，增加溶出介质和药物在凝胶层扩散速度和凝胶溶蚀速度，提高溶出速率，当阻滞剂用量为每片20 mg时，制备的缓释片在6，8 h的释放与对照片相符，但速释药物量是对照片的1倍左右。本研究结果表明，单独选用一种骨架材料制备的缓释片很难和SEROXAT对照片体外释放行为相符。因此，本研究中以低黏度HPMC E50调控本品1～2 h的药物释放量，以HPMC K4M调控2～6 h的释放量，确定E50和K4M按1∶1配比时，与对照片体外释放相似度最高，f2值为77.25。对本品及SEROXAT片的体外释放机制进行比较，结果表明与Korsmeyerreppas方程拟合度最高，r分别为0.996 5和0.9974，代表释放机制的n值分别为0.889 2和0.910 3，表明两者的释放均以骨架溶蚀作用占主导。

按研究方法制备的盐酸帕罗西汀缓释片，体外释放曲线和释药机制基本与Glaxosmithkline INC生产SEROXAT对照片一致，表明试制品与市售片在体内生物利用度上可能一致。

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Preparation of Paroxetine Hydrochloride Sustained-Release Tablets

Hu Xianyue，Zheng Yimei
（Jinhua Polytechnic，Jinhua，Zhejiang，China321007）

ObjectiveTo prepare the Paroxetine Hydrochloride Sustained-Release Tablets.MethodsThe HPMC of different specifications was used as the blocking agent，the release characteristics of the self-made and SEROXAT reference tablets were compared in vitro，f2was used to evaluate the similarity of the two dissolution curves，and the mechanism of the release behavior was fitted.Results The sustained-release tablets were made using HPMC E50 and K4M（1∶1）as blocker，and the in vitro release behaviors were basically the same with the reference tablets，thef2was 77.25.Both the release curve fitted the Korsmeyer-reppas equation.Conclusion The preparation method of Paroxetine Hydrochloride Sustained-Release Tablets is simple，and its dissolution behavior is highly similar to the reference tablets in the market.

paroxetine hydrochloride；sustained-release tablets；HPMC；release rate；f2similarity factor

TQ460.7；R927；R971+.43

A

1006-4931（2016）17-0031-05

胡献跃（1975-），男，浙江义乌人，硕士研究生，高级工程师，研究方向为口服固体制剂新技术与新剂型，（电话）0579-82264089，（电子信箱）jhxw0579@163.com。

（2016-03-29；

2016-05-13）