1例吉非替尼致间质性肺炎的病例分析

许 多，刘 梅，王 卓，陆 蕾（.解放军第四五四医院药剂科，江苏 南京 000；.第二军医大学长海医院药学部，上海004；.解放军第三二三医院药剂科，陕西 西安 70054）



1例吉非替尼致间质性肺炎的病例分析

许 多1，刘 梅1，王 卓2，陆 蕾3（1.解放军第四五四医院药剂科，江苏 南京 210002；2.第二军医大学长海医院药学部，上海200433；3.解放军第三二三医院药剂科，陕西 西安 710054）

[摘要]1例53岁女性患者因确诊右下肺腺癌入院，经多方案化疗疗效欠佳，后改为培美曲塞与吉非替尼序贯治疗。应用吉非替尼16 d后，患者出现间断性发热，咳少量白色黏液痰，最高体温39 ℃，查胸部CT提示：双肺多见弥漫性浸润性阴影伴少量胸腔积液，给予抗感染、化痰等对症治疗后症状未缓解，评估疾病状态，排除肺癌进展，考虑为吉非替尼所引发的间质性肺炎。给予醋酸泼尼松片对症治疗37 d，患者复查胸部CT示双肺间质炎症较前吸收。之后患者未再服用吉非替尼，10 d后再次入院进行评估，改用埃克替尼控制疾病进展，随访2个月未再出现发热、咳嗽咳痰等症状。

[关键词]吉非替尼；非小细胞肺癌；间质性肺炎；埃克替尼；药品不良反应

1　临床资料

患者，女性，53岁，因右下肺腺癌入院。既往体健，无食物及药物过敏史，无家族病史。2011年发现右下肺结节，未予重视，2013年1月再次检查确诊为右下肺腺癌，2013年2月至4月入院后给予第1～4周期化疗，方案为：培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）+顺铂（60 mg，ivgtt，d1，d2），药后患者于2013年5月出现自发性气胸，遂更改治疗方案为培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）+卡铂（500 mg，ivgtt，d1）治疗2次；自2013年6月予以培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）单药化疗4次；于2013 年11月25日采培美曲塞+吉非替尼（易瑞沙）序贯治疗，具体方案是：培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）化疗后15 d开始口服吉非替尼（250 mg，qd）至下一次化疗时（15 d）停止。2013年12月10日患者开始口服吉非替尼（250 mg，qd）。2013年12月25日入院后停服吉非替尼，继续行培美曲塞单药化疗，12月26日（吉非替尼使16 d后）患者出现间断性发热，咳少量白色黏液痰，最高体温39 ℃，查胸部CT提示：双肺多见弥漫性浸润性阴影伴少量胸腔积液，给予抗感染、化痰等对症治疗后症状未缓解；住院期间评估疾病状态，排除肺癌进展，考虑为吉非替尼所引发的间质性肺炎。2014年1月8日开始服醋酸泼尼松片（30 mg，qd），症状缓解，后逐渐减量，药37 d于2014年2月13日停醋酸泼尼松片。患者复查胸部CT示双肺间质增生，炎症较前吸收。之后患者未再服吉非替尼，于2014年2月22日再次入院进行评估，改埃克替尼控制疾病进展，后随访2个月未再出现发热、咳嗽咳痰等症状。

2　讨论

2012年CFDA药品不良反应监测中心发布《药品不良反应报告和监测工作手册》，依据不良反应事件分析的五条原则，将关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级。本例患者5次培美曲塞单药化疗后病情稳定，在接受吉非替尼序贯治疗16 d后就出现间断发热，咳嗽咳痰，胸部CT示双肺间质炎症伴少量胸腔积液，药与不良反应有合理的时间关系；间质性肺炎为该药已知的不良反应；停药后以抗感染治疗方案治疗无效，患者使糖皮质激素进行抗炎治疗后症状缓解，炎症较前吸收；之后未再应吉非替尼；与此同时，2013年12月25日入院检查胸部CT示右肺下叶背段伴右侧胸膜多发结节较2013年6月30日检查相仿，可排除肿瘤进展。因此判断该病例出现的间质性肺炎为吉非替尼所致，关联性评价为“很可能”。

目前，吉非替尼导致间质性肺疾病的机制尚不明确，可能是药物直接在肺内代谢造成肺毒性损害，也可能是药物引起的免疫反应。有研究表明[4]，EGFRTKI可显著降低肺癌A549细胞生存率，同时上调了该细胞中白介素-6（IL-6）的表达；在肺成纤维细胞中，IL-6可促进胶原和α-肌动蛋白的表达，而这两种物质是纤维化的标记物。因此，该研究得出结论：EGFR-TKI上调IL-6水平可能是导致间质性肺炎的重要原因。此外表皮生长因子（EGF）是维持气道上皮更新和修复的重要调节因子，吉非替尼对EGFR酪氨酸激酶的作在抑制肿瘤组织EGFR活性的同时，也抑制气管上皮细胞的生长，抑制其损伤的修复，这也可能是导致急性间质性肺炎的原因之一。对于有肺部并存疾病的及曾经患有放射性肺炎者，即使病情稳定，因有肺泡损伤基础，使吉非替尼亦有诱发间质性肺炎的风险[5]。

本病例中患者最终由于吉非替尼所致不良反应以及经济原因放弃吉非替尼治疗，改国产埃克替尼继续靶向治疗控制病情，之后2个月内未再出现发热、咳嗽咳痰等症状。盐酸埃克替尼（凯美纳）是由我国研制的、具有完全自主知识产权的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2011年6月获SFDA批准上市，主要于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC。在已完成的前期临床研究中，盐酸埃克替尼显示出强效的抗肿瘤活性和良好的安全性[6]。其中，盐酸埃克替尼上市后的Ⅳ期临床试验疗效及安全性评价研究中[7]，共收集了1156例患者药后的相关资料，结果显示总不良反应发生率为41.3%，主要包括皮疹（23.2%）、腹泻（10.1%）和转氨酶升高（1.0%），其中有1例发生间质性肺炎，安全性与有效性与Ⅲ期临床试验结果一致或更优。

分析埃克替尼相对于吉非替尼安全性更高的原因如下：1）埃克替尼对EGFR野生型及3个突变型具有强有力的抑制作，特异性针对EGFR及其突变型的高选择性，是埃克替尼良好安全性的分子学基础[6]。2）临床Ⅰ/Ⅱ期剂量递增研究[7]结果显示，埃克替尼的最大耐受剂量为625 mg，tid，起始有效剂量为100 mg，tid，治疗窗口为100～625 mg，tid。本例患者换埃克替尼后法量为125 mg，tid，po，患者对该剂量的耐受性较好。3）EGFR-TKI致敏性的差异可能与药品本身或患者的个体情况有密切关系。

间质性肺炎是吉非替尼等EGFR-TKI引起的严重不良反应，临床药师在参与NSCLC患者治疗方案设计的过程中，应首先对患者进行药学评估。例如评估患者性别、是否有EGFR-TKI过敏史、是否有吸烟史、肺功能情况、是否前期接受过放疗或合并有放射性肺炎[8]等，当存在间质性肺病的易感因素时，应严格评估患者药的获益与风险，谨慎使EGFRTKI进行靶向治疗。在对接受EGFR-TKI靶向治疗的患者进行药学监护时，临床药师要加强对患者呼吸症状的观察，并告知患者一旦出现呼吸困难、咳嗽、发热，应及时就诊，并进行胸部CT、肺功能和血气分析等相关检查，以利于及时诊断和早期治疗。确诊间质性肺炎后应立即停EGFR-TKI，并给予及时、足量糖皮质激素及氧疗，酌情应乙酰半胱氨酸延缓或改善肺纤维化症状，同时加强呼吸道的护理[9-10]，积极的对症治疗对改善患者间质性肺炎的预后有重要的意义。

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[9] 宋佶芳.吉非替尼治疗非小细胞肺癌所致不良反应的护理对策[J].重庆医学，2014，43（30）：4125-4126.

[10] 胡毅，陶海涛.晚期非小细胞肺癌的药物治疗进展[J].中国药物应与监测，2014，11（6）：329-333.

A case analysis of interstitial pneumonia induced by gefitinib

XU Duo1, LIU Mei1, WANG Zhuo2, LU Lei3(1. Department of Pharmacy, PLA No.454 Hospital, Nanjing 210002, China; 2. Department of Pharmaceutics, Changhai Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 3. Department of Pharmacy, PLA No.323 Hospital, Xi'an 710054, China)

[ABSTRACT]One 53-year-old female patient was diagnosed with the right lower lung adenocarcinoma. After several rounds of unsuccessful chemotherapies，the patient received sequential therapy of pemetrexed and geftinib. Application of geftinib 16 days later, the patient presented with intermittent fever, cough a few white mucus, and highest temperature of 39 ℃. Diffuse infltration shadow can be seen along with a small amount of pleural effusion by CT examination. The patient was treated with anti-infective and other symptomatic treatment, but the symptoms were not alleviated. After assessment of disease state, the lung cancer progression was excluded，then the symptoms were considered as geftinib-induced interstitial pneumonia. The patient was received prednisone acetate tablets for the treatment of interstitial pneumonia for 37 days, the chest CT examination showed bilateral pulmonary interstitial infammation had been absorbed. The patient has no longer taken geftinib. After 10 days，the patient readmitted to hospital for disease assessment. Finally, the patient took icotinib to control the disease progression, and no fever, coughing sputum and other symptoms were observed in the following next 2 months.

[KEY WORDS]Geftinib；Non-small cell lung cancer；Interstitial pneumonia；Icotinib；Adverse drug reaction

[中图分类号]R979.1

[文献标识码]B

[文章编号]1672–8157(2016)02–0130–03

[通信作者]陆蕾，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：lulei_f@hotmail.com

[作者简介]许多，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：603537532@qq.com

收稿日期：（2015-10-08 修回日期：2016-01-23）