国内临床常见致病真菌及其对唑类药物的敏感性分析

李德东，单文治，胡 静，刘 屏，孙 艳，王 沭（.解放军总医院药品保障中心，北京 00853；.总后勤部司令部管理保障局卫生防疫队，北京 0084）



国内临床常见致病真菌及其对唑类药物的敏感性分析

李德东1，单文治1，胡 静1，刘 屏1，孙 艳1，王 沭2（1.解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2.总后勤部司令部管理保障局卫生防疫队，北京 100842）

[摘要]近年来，我国深部真菌感染发病率逐年上升，侵袭性致病真菌越来越威胁到人类的健康。在我国，常见的致病真菌主要是以白念珠菌为主的念珠菌属致病真菌和以新型隐球菌为主的非念珠菌属致病真菌。目前，临床常用的抗真菌药物以唑类药物为主，其中氟康唑和伏立康唑的应用最为广泛。在临床致病真菌中，白念珠菌对唑类药物的敏感性较高，但其他的致病真菌如克柔念珠菌、新型隐球菌等对唑类药物的耐药现象严重。本文就国内临床常见的致病真菌以及其对唑类药物的敏感性进行综述，并对未来抗真菌药物研究方向和抗菌治疗方案进行展望。

[关键词]致病真菌；念珠菌；唑类药物；敏感性

自20世纪50年代以来，我国深部真菌感染的发病率逐年上升，侵袭性真菌感染已经成为威胁住院患者健康的重要因素[1]。研究[1]表明，气候湿润、经济发达、人口稠密的长江中下游和中原地区成为该类病的主要发病区。在导致侵袭性真菌感染的众多菌种中，念珠菌属仍是最常见的菌种，其中以白念珠菌感染最为广泛[2]。而近年来，随着唑类抗真菌药物的广泛使，一些对唑类药物耐药的非念珠菌真菌，包括新型隐球菌、毛孢子菌属、地丝菌属等越来越多地出现在临床真菌感染中[3]。与此同时，临床致病真菌对于唑类药物如氟康唑和伏立康唑等的耐药性成为制约深部真菌感染治疗的重要因素，因此也成为目前临床关注的热点[4]。

1　临床常见的致病真菌

1.1念珠菌属致病真菌

在临床常见的致病真菌中，以白念珠菌为代表的念珠菌属真菌感染发病率最高，分布最为广泛。全球ARTEMIS DISK抗真菌监测项目（ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Program）的数据显示，1997年6月–2007年12月全球40个国家134个监测点收集的205 329例酵母样真菌感染样本中，念珠菌感染占据96%（196 508株），其中白念珠菌感染占据63%（128 902株）[5]。从国内情况来看，据中国侵袭性真菌监测网（CHIF-NET）的一项研究结果显示，2009年8月–2010年7月，在全国12个三甲医院监测点共分离得到814株酵母样真菌，其中念珠菌属占据90.5%（737株）。而在念珠菌属中，白念珠菌感染占据首位（282株），其后依次为近平滑念珠菌（172株）、热带念珠菌（123株）、光滑念珠菌（92株）和克柔念珠菌（18株）等[2]。与该结果相似，在我国2012年3月–2013年12月开展的一项有4家三甲医院参与的临床研究结果显示，念珠菌属感染占据所有真菌感染总数的92%。其中白念珠菌占据了35%，排名2～5位的依次是近平滑念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌和吉利蒙念珠菌[6]。

虽然目前大规模的临床研究均显示白念珠菌在念珠菌感染中占据首位，但研究表明，一些其他常见的念珠菌在致病性念珠菌感染中所占的比例呈上升趋势。例如，全球ARTEMIS DISK抗真菌监测项目的研究显示2005–2007年全球光滑念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌在致病性念珠菌感染中所占的比例比1997–2000年间均要高[7]。同时，就单个医院的感染情况来看，甚至存在一些其他类型的念珠菌感染发病率超过白念珠菌的情况。例如，国内某三甲医院从2009–2011年开展的一项研究表明，在该医院的所有念珠菌血症患者中，热带念珠菌的分离率（28.6%）超过了白念珠菌（23.3%）跃居首位，之后依次为近平滑念珠菌（19.5%）和光滑念珠菌（8.3%）[8]。

1.2非念珠菌属致病真菌

虽然念珠菌属真菌感染占据了致病性真菌感染中的绝大部分，一些非念珠菌属真菌导致的感染对患者的危害也非常严重，致死率很高[9]。在非念珠菌属致病性真菌中，新型隐球菌一直是最为常见的致病真菌，据全球ARTEMIS DISK抗真菌监测项目的研究报道，1997–2007年在全球非念珠菌属致病真菌中，隐球菌属占据首位，其分离率占到非念珠菌属致病真菌的32.9%，其中绝大部分是新型隐球菌（31.2%）[10]。排在之后的依次为酵母菌属（11.7%），毛孢子菌属（10.6%）和红酵母属（4.1%）[10]。从国内情况来看，由于国内相关研究监测时间、监测范围不同，所得到的结果也不尽相同。例如中国侵袭性真菌监测网（CHIF-NET）的数据显示自2009年8月–2010年7月，在从全国12个监测点分离得到的77株非念珠菌属真菌中，新型隐球菌占据了63株（81.8%）。依次为毛孢子菌属（8株）、Geotrichum capitum（2株）和Kodamaea ohmeri （2株）[2]。而我国2012年3月–2013年12月开展的一项有4家三甲医院参与的临床研究结果显示，在非念珠菌属致病真菌中，毕赤式酵母属的分离率最高（5/11，45.5%），之后依次为Kodamaea ohmeri（2/11，18.2%），红酵母属（2/11，18.2%），酵母菌属（1/11，9.1%）和隐球菌属（1/11，9.1%）[6]。由于监测范围和分离菌株数量的不足，这样的研究可能还无法呈现出我国非念珠菌属真菌感染的真实情况，因此更大范围的临床研究在我国急需开展。

2　临床致病真菌对唑类药物的耐药性分析

目前国内临床深部真菌感染的治疗药物主要有唑类药物、多烯类药物和棘球白素类药物等，其中唑类药物依旧是抗真菌治疗的首选药物，其中以氟康唑应最为广泛，且近年来伏立康唑和伊曲康唑等的使量也大大增加[12-13]。由于唑类药物的广泛使，近年来临床致病真菌对其的耐药性问题也受到人们的关注，临床致病真菌对唑类药物耐药性的分析对于临床抗真菌药物的选择至关重要[14]。

2.1念珠菌属致病真菌对唑类药物的耐药性

临床念珠菌属致病真菌主要包括白念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌等。其中白念珠菌对唑类药物的敏感性最高，在国内外相关研究中其敏感率均在95%以上，例如全球ARTEMIS DISK抗真菌监测项目的数据显示，1997–2007年全球收集的128 625株白念珠菌中共有98%的菌株对氟康唑敏感，98.5%的菌株对伏立康唑敏感，而亚太地区这一数据分别为99.1%和99.2%，且不同年份间白念珠菌对唑类药物的敏感性没有明显差异[7]。从国内数据来看，CHIF-NET的研究结果显示2010年国内医院分离的真菌中有99.3%的白念珠菌对氟康唑和伏立康唑敏感[2]。而另外一项涉及全国36家医院的从2009–2013年的研究显示，在分离得到的625株白念珠菌中有95.7%的菌株对氟康唑敏感，97.9%的菌株对伏立康唑敏感，同时有98.7%的菌株对伊曲康唑敏感[15]。

其他的念珠菌株对唑类药物的敏感性不及白念珠菌，但不同研究的结果也不尽相同。据CHIF-NET的一项研究结果显示，自2009年8月–2012年7月间，其共收集到1072株非白念珠菌念珠菌，其中近平滑念珠菌最为常见（392株，36.6%），其后依次为热带念珠菌（35.4%）和光滑念珠菌（24.3%）。就对唑类药物的敏感性而言，分别有97.7%和99.2%的近平滑念珠菌对氟康唑和伏立康唑敏感，同时这些近平滑念珠菌均对伊曲康唑和泊沙康唑敏感。热带念珠菌和光滑念珠菌对唑类药物的敏感性较低，结果显示8.2%热带念珠菌和14.2%光滑念珠菌对氟康唑耐药，5.3%热带念珠菌和11.9%光滑念珠菌对伏立康唑耐药，与此同时，热带念珠菌和光滑念珠菌对伊曲康唑的耐药率分别是1.3%和9.2%，对泊沙康唑的耐药率分别是31.7%和10%[16]。此外据台湾某医疗中心2009–2010年的数据显示，在其收集到的474株血液分离念珠菌中，有99.2%白念珠菌，86.7%热带念珠菌，97.7%近平滑念珠菌和90.9%光滑念珠菌对氟康唑敏感。同时有99.6%白念珠菌，78.6%热带念珠菌，100%近平滑念珠菌和93.5%光滑念珠菌对伏立康唑敏感[17]。克柔念珠菌虽然在临床的发病率不高，但是其对氟康唑的耐药率较高，不同文献中其耐药率在73.5%～100%之间，属于最为耐药的念珠菌属致病真菌[7-8,14-16]。因此，临床上对于克柔念珠菌的防治应避免使氟康唑，而应选对其具有较好杀伤作的伏立康唑（敏感率在93.1%～100%之间）[7-8,14-16]。除此之外，一些不常见的念珠菌属真菌如Candida pelliculosa和Candida quercitrusa均表现出了对唑类药物的高度耐药性，同时还有少量菌株表现出对唑类药物的交叉耐药现象[2,7,16]。

2.2非念珠菌属致病真菌对唑类药物的耐药性

虽然目前非念珠菌属致病真菌的临床发病率不及念珠菌属，但随着唑类药物的广泛使，非念珠菌属致病真菌已显示出对唑类药物更高的耐药性，这对我们临床预防性抗菌治疗和经验药提出了很大的挑战[18]。全球ARTEMIS DISK抗真菌监测项目的数据显示，2001–2007年全球39个国家133个医疗机构收集的8000多株非念珠菌属致病真菌中对氟康唑和伏立康唑敏感的菌株分别占据78%和92.7%，而同时期收集的念珠菌属致病菌中对氟康唑和伏立康唑敏感的菌株分别占据90.2%和95%。这表明在唑类药物中，氟康唑的抗菌谱不能有效覆盖非念珠菌属致病真菌，而伏立康唑对念珠菌属和非念珠菌属致病真菌均有有效的抗菌活性[10]。

在非念珠菌属致病真菌中，由于新型隐球菌的发病率最高，其对唑类药物的耐药问题最能引起人们的关注。全球ARTEMIS DISK抗真菌监测项目的数据显示，2001–2007年，其在全球分离得到的2800余株新型隐球菌中对氟康唑和伏立康唑敏感的菌株分别为77.1%和97%，而亚太地区这一数据分别为89.2% 和97%[10]。从国内情况来看，CHIF-NET的数据显示，其在2009–2010年所分离得到的63株新型隐球菌中的氟康唑和伏立康唑敏感菌分别占到90.5%和100%[2]。同时国内某三甲医院2010–2012年所开展的一项研究表明，在其分离得到的19株新型隐球菌中，仅有7株对氟康唑敏感（36.8%），而对伏立康唑敏感的菌株达到100%[19]。在其他非念珠菌属致病真菌中，红酵母属真菌对唑类药物的耐药性均较强，在不同的研究中其对氟康唑和伏立康唑的耐药性均超过75%，体现出对唑类药物的强大耐药性[10,14,19]。

从非念珠菌属致病真菌的耐药趋势来看，虽然在总体上菌株的唑类药物耐药性从1997至2007年间没有显著变化（对氟康唑的耐药率为11.9%～12.2%[10]），但就某些菌种而言，对氟康唑的耐药性有了明显升高。例如新型隐球菌对氟康唑的耐药率从7.3%（1997–2000年）升高到11.7%（2005–2007年）[10]。与该结果相似，在台湾南部某医院开展的一项研究表明，该医院临床分离的新型隐球菌对氟康唑的平均最低抑菌浓度从2001年的4 μg ·mL-1升高到2012年的23.8 μg·mL-1，耐药性增加显著[20]。

3　讨论

在我国，关于临床致病真菌对唑类药物敏感性报道有很多，但大部分研究仅局限于本医院某一较短时间段内的病例收集，数据缺乏权威性和广泛指导性[9,19]。同时，由于不同研究项目开展时间、患者纳入排除标准、药物敏感性分析方法等的差异，使得各个研究间的数据很难进行汇总和分析。因此，更大规模地关于临床致病真菌分布和对抗菌药物敏感性的临床研究在我国急需展开。在此方面，CHIF-NET的建立为我们提供了很好的平台，2009年8月成立以来参与单位已经发展至国内百余家医院和医疗机构，积累了丰富的国内临床致病真菌检验经验，并逐渐开始于国际上相关权威期刊发表文章，为我国侵袭性真菌感染的诊治提供了宝贵的流行病学数据支持[2,16,21]。

从临床致病真菌发病率变化趋势来看，虽然白念珠菌依然是临床发病率最高的致病真菌，占到临床感染真菌的一半以上[2,5]，但其他念珠菌和非念珠菌属致病真菌如新型隐球菌、毛孢子菌属等的发病率呈上升趋势，这越来越受到人们的关注[3,7,11]。从菌株对唑类药物敏感性的数据可见，虽然白念珠菌在全国范围内分布广泛，感染率最高，但其对唑类药物的敏感性也最高，临床耐药率较低。相反，克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌等菌株虽然临床感染率较低，但其对唑类药物敏感性较低，临床耐药现象严重[2,5]。从菌株对唑类药物耐药性变化趋势来看，由于我国缺乏长时间大范围的药物敏感性监测，我们很难得出确切的结论，而依据国际上的现有数据分析，虽然氟康唑作为广泛使的抗真菌药物在临床已使多年，但临床分离的白念珠菌对其的敏感性变化不大[7]。有研究认为近平滑念珠菌、吉利蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌等菌株对唑类药物的耐药性呈升高趋势，但相关变化并不明显[7]。在临床常见的致病真菌中，只有新型隐球菌的唑类药物耐药性呈现明显的上升趋势[10,20]。这些研究结果提示相较于临床上细菌的耐药趋势迅速变化而言，真菌的耐药趋势变化并不显著，这也体现了真菌相较于细菌在基因谱上的稳定性[22]。因此，对于我国抗真菌新药的研究，或许我们应将更多的目光关注到那些天然对唑类药物耐药的致病真菌。同时，对于临床防治真菌感染，在给予预防性和经验性治疗的同时需更多地关注菌株耐药情况，及时调整给药方案，使患者得到最优化的治疗。

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Analysis of azole susceptibility of clinical common pathogenic fungi in China

LI De-dong1, SHAN Wen-zhi1, HU Jing1, LIU Ping1, SUN Yan1, WANG Shu2(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Sanitary and Antiepidemic Station, Administration and Security Bureau, Headquarters of the General Logistics Department, Beijing 100842, China)

[ABSTRACT]In recent years, the incidence of deep fungal infection in China has increased year by year, and the invasive pathogenic fungi are increasingly threatening the health of human beings. The common pathogenic fungi in China are Candida spp (such as Candida albicans) and non-Candida species (such as Cryptococcus neoformans). Azoles are the commonly used clinical antifungal drugs, in which fluconazole and voriconazole are the most widely used. Among clinical pathogenic fungi, Candida albicans has a high susceptibility to azoles, while other pathogenic fungi such as Candida krusei and Cryptococcus neoformans exhibit a high resistance to azoles. In this paper, we reviewed the common pathogenic fungi in China and their susceptibility to azoles. Meanwhile, we made a prospect of the antifungal drugs research direction and the antifungal treatment in the future.

[KEY WORDS]Pathogenic fungi; Candida spp; Azoles; Susceptibility

[中图分类号]R978.1

[文献标识码]A

[文章编号]1672–8157(2016)02–0121–04

[基金项目]国家自然科学基金项目（81573724）；国家自然科学基金项目（81501730）

[通信作者]孙艳，女，副主任药师，主要从事医院药学和抗感染药物临床应�研究。E-mail：301sunyan@sina.cn

[作者简介]李德东，男，主管药师，主要从事抗真菌药物筛选和真菌耐药机制研究。E-mail：lidedong2005@163.com

收稿日期：（2015-11-19 修回日期：2016-01-26）