他汀类药物在临床应用中的不良反应及产生机制

宋媛媛，杜丽萍，王蕴怡，李翔，梁洋

(东北林业大学 生命科学学院，黑龙江 哈尔滨 150040)

他汀类药物在临床应用中的不良反应及产生机制

宋媛媛，杜丽萍，王蕴怡，李翔，梁洋Δ

(东北林业大学 生命科学学院，黑龙江 哈尔滨 150040)

他汀类药物作为胆固醇合成早期阶段的竞争性抑制剂，抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)还原酶的活性,使HMG-CoA向甲羟戊酸的转化途径受阻，阻碍肝脏合成内源性胆固醇，代偿性地增加肝细胞膜上低密度脂蛋白受体，从而降低血浆中低密度脂蛋白(LDL)水平，达到治疗和预防心脑血管疾病的目的。本文对他汀类药物使用过程中副作用的细胞代谢途径、产生机制以及临床表现进行了综述，探讨了他汀类药物调脂过程中，在肌肉、肝脏等方面引起的副作用表现及其分子机制。

他汀类药物；不良反应；致病机理；细胞代谢；分子机制

他汀类药物是一类具有萘酯环骨架结构的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前唯一降低心脑血管疾病死亡率的调脂药。代表性药物有：普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等。自1987年洛伐他汀应用于临床始，他汀类药物迅速成为临床上的首选降血脂药。至今，他汀类药物仍是治疗高胆固醇血症的理想首选药物，也是心脑血管病一级和二级预防的最重要药物之一。

他汀类药物由于其本身或其代谢产物的结构与HMG-CoA相似，因此可在胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制HMG-CoA 还原酶活性，使HMG-CoA向甲羟戊酸转化形成受阻，阻碍肝脏合成内源性胆固醇，同时补偿性地增加了肝细胞膜上低密度脂蛋白(LDL) 受体的合成，使血浆中大量的LDL 被摄取，经LDL 受体途径代谢为胆汁酸而排出体外，从而降低血浆LDL 水平。该药大剂量能轻度降低血浆甘油三酯(TG)水平，并且由于肝细胞合成胆固醇减少了而阻碍极低密度脂蛋白(VLDL) 的合成和释放，也能轻度增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。他汀类药物通过以上几个途径可以在几周内使血清胆固醇水平从300 DB /mL降到正常范围内，从而治疗和预防心脑血管疾病。

虽然他汀类药物对心脏病及高血脂患者有良好的疗效，但在20多年的临床应用中，他汀类药物也表现出多种毒副作用。近年来他汀类药物的副作用受到越来越多的关注，其作用机制的研究正逐渐成为研究热点。本文从甲羟戊酸途径本身出发，总结了他汀类药物不良反应的可能原因，初步阐明他汀类药物副作用产生的分子机制。

1 他汀类药物的代谢机制

他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶活性来抑制甲羟戊酸合成，导致甲羟戊酸途径中下游物质的合成受到了影响。这些物质包括牻牛儿焦磷酸(GG-PP)，法尼焦磷酸(F-PP)，泛醌CoQ，多萜醇，胆固醇等。它们在生物体代谢过程中发挥着重要作用，其中GG-PP，F-PP和多萜醇参与了蛋白质后期异戊二烯化和N端糖基化的修饰过程，CoQ与线粒体能量供给有关。

1.1 GG-PP和F-PP介导的异戊二烯化过程受阻影响小GTPase功能

1.1.1 小GTPase异戊二烯化受阻可能导致细胞凋亡：GG-PP，F-PP负责蛋白质翻译后的修饰，它们可以在蛋白质的C端或邻近C端共价结合半胱氨酸残基，此过程称为异戊二烯化[1]。在此过程中，与GG-PP和F-PP共价结合的蛋白质包括小GTPase、核纤层蛋白和硒代半胱氨酸tRNA[2]，类异戊二烯可以作为许多生理反应的调节器[3]，如小GTPase Ras以及与Ras相关的Rho和Rab的脂类附件。在生长因子和细胞因子的刺激下，它们通过异戊二烯化过程激活，从而发挥一系列细胞内的反应[4]。其中，Rab小GTPase是膜泡运输和确定细胞器形态所必需的，其异戊二烯活化需要GG-PP。Sakamoto等[3]发现：小鼠骨骼肌细胞在氟伐他汀作用下，72 h后肌浆中出现空泡，120 h后细胞死亡。在GG-PP和氟伐他汀同时存在时，可以减少氟伐他汀诱导的肌浆中空泡的形成。如果抑制Rab小GTPase异戊二烯化，会诱导大量空泡形成。在电镜下观察空泡时，还同时观察到了线粒体和SR等细胞器的肿胀。而胞质空泡化和线粒体肿胀是凋亡细胞的显著特征。这些研究表明他汀类药物可能通过抑制Rab小GTPase异戊二烯化诱导细胞凋亡。

1.1.2 小GTPase异戊二烯化受阻可能增强iNOS表达：类异戊二烯能与Rho蛋白的C末端相连，增加Rho蛋白的亲脂性使其定位在细胞膜上，进而激活下游效应分子Rho激酶，发挥信号转导功能。他汀类药物能抑制蛋白质的异戊二烯化[1]，进而抑制了Rho/Rho激酶的信号转导通路。

有实验认为他汀类药物对iNOS的表达有影响。Yamamoto等[5]通过体外培养大鼠血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)发现西伐他汀增强了iNOS的表达和NO的合成，重组人白细胞介素-1β(IL-1β)诱导的VSMC中NO增加且具有剂量依赖性。当西伐他汀浓度增大(1×10-5mol/L)时会诱导细胞凋亡。将一种Rho激酶的特定抑制剂——Y-27632，加入大鼠VSMC中进行体外培养，发现Y-27632也能增强iNOS的表达和NO的合成。上述实验表明他汀类药物可能通过抑制Rho/Rho激酶信号转导通路来增强IL-1β诱导的iNOS的表达和NO的合成。另外，Kato等[6]也证实了Y-27632能够增多LPS诱导的NO的产量，以及通过破坏F肌动蛋白的形成能够增强LPS诱导iNOS 的mRNA和蛋白的表达的功能。

1.1.3 NO诱导细胞凋亡：NO具有细胞毒性，可以干扰细胞代谢，影响细胞呼吸链和酶的活性，启动降解DNA的核酶，从而直接导致细胞凋亡。NO还可与O2-迅速反应生成不稳定的且具有高化学反应的ONOO-，这种强氧化剂可氧化损伤蛋白质、脂质等物质，破坏膜的完整性。Shimojo等[7]发现iNOS产生过剩的NO与诱发心肌炎的大鼠的心肌损害有关。将SNAP和NOR III作为外源性NO供体，通过对新生大鼠的心肌细胞进行体外培养来分析NO诱导的心肌细胞凋亡机制，在心肌细胞中，SNAP诱导的细胞凋亡可完全被PKG抑制剂(KT5823)、可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂(ODQ)和血红蛋白抑制，也能完全被ZVAD-FMK(caspase抑制剂)抑制。表明NO诱导的心肌细胞凋亡依赖与cGMP/PKG相关的信号传导途径，并且caspase参与了这一过程。

1.2 他汀类药物导致CoQ合成受阻

1.2.1 CoQ合成受阻损害线粒体功能：CoQ减少损害呼吸链。甲羟戊酸是CoQ的合成前体，他汀类药物对于甲羟戊酸的合成起到抑制作用，从而对CoQ的合成也起到间接抑制的作用。研究表明[9]，他汀类药物的高剂量使用会导致血浆和肌肉组分中CoQ减少，使线粒体功能受损。且在众多的他汀类药物中，辛伐他汀的效果最明显[10]。CoQ是呼吸链上重要的一员，它通过在还原态CoQH2和氧化态CoQ之间的转换来释放质子和电子，构成了线粒体内膜两侧的电化学梯度，这种质子动势能使AMP和Pi在ATP合酶构型变化下合成ATP。所以在CoQ缺乏的条件下，首先会出现能量供应问题：质子动势减小，不足以推动ATP的形成。此时，肌细胞会进行无氧呼吸，发酵产生乳酸，导致乳酸/丙酮酸比值增大，且造成过氧化氢含量增加，而甲羟戊酸和CoQ存在的情况下，可以减弱以上损伤[11]。

另外， CoQ作为自由基清除剂的功能受到影响。CoQ不仅在呼吸链中有重要的作用，它还可以作为自由基清除剂。由于CoQ缺乏，线粒体内只有部分O2与H+结合生成水，部分O2会发生单电子还原，产生活性氧类(ROS)的副产物，如H2O2，-OH等，而ROS增多会导致细胞凋亡。CoQ还能以还原态形式来减少单线态氧产生，降低活性氧含量，防止脂质的过氧化。但是在他汀类诱导的肌病患者的肌细胞中，并没有太多数据表明患者体内CoQ含量降低，所以目前不推荐通过补充CoQ来预防或治疗肌毒类疾病[12]。

1.2.2 CoQ对离子通道的间接影响：急性使用他汀类药物会引发大量Ca2+从肌浆网中释放。原因可能是他汀类药物通过CoQ抑制了呼吸链，呼吸链受到抑制以后，NADH含量相对升高，导致线粒体内膜去极化，触发Ca2+通过线粒体上的通透性转换孔(PTP)和钠钙交换体(NCE)释放到胞质中，这些Ca2+部分被肌浆网钙泵(SERCA)吸收进入肌浆网。当肌浆网中Ca2+浓度增高到一定程度，发生“超载”时，肌浆网中的Ca2+通过RyR1持续向肌浆释放，但是现在还不能排除他汀类药物在此时可以直接作用于RyR通道开放的可能性。肌浆中Ca2+浓度升高，对骨骼肌超微结构造成损伤，导致了肌无力，抽搐，肌痛等肌肉相关副作用[13]。

Sacher等[14]发现人骨骼肌细胞凋亡的过程可能与肌浆Ca2+浓度升高有关。他们认为他汀类药物作用于骨骼肌以后，肌浆中Ca离子浓度升高，高浓度的Ca离子激活了calpain(一种钙依赖性半胱氨酸内肽酶，可分解肌原纤维)以及caspase 9和3。Caspase 9和3这两种半胱肽酶是在线粒体细胞凋亡通路中起关键作用的水解酶，caspase 9活化caspase 3，caspase 3可导致细胞凋亡过程中一系列形态变化和生化特征，包括染色质凝聚，DNA片段化，核膜降解，细胞皱缩等。

另外，他汀类药物导致依赖ATP的钾离子通道关闭。依赖ATP的钾离子通道分为两种，一种位于肌纤维膜，一种位于线粒体膜。心肌细胞膜上的ATP敏感性钾 (KATP) 通道对心脏非常重要[15]，其活性受ATP/ADP的比值调节。辛伐他汀能够引起心肌细胞内Ca2+从RyR通道释放，使Ca2+/CaMK II通路中的AMPKa-Thr172 发生磷酸化，随后会吸收细胞外的葡萄糖，并且使细胞内的ATP含量升高。ATP/ADP的比值升高，抑制ATP依赖的钾离子通道的活性，促使KATP通道关闭[16]，钾离子外流减少，细胞膜发生去极化，促进电压门控钙离子通道的开放，产生细胞内钙离子超载的现象，可能会引起触发激动。

1.3 多萜醇减少影响蛋白N端糖基化 多萜醇以磷酸多萜醇的形式在蛋白质翻译后期起到N端糖基化修饰的作用。真核生物体内蛋白质N端糖基化过程包括两部分：具有较长疏水尾部的多萜醇紧紧结合在膜的双脂层上，寡聚糖与磷酸多萜醇内质网膜上完成结合。接着在内质网膜上有多肽链合成出来之后，寡聚糖从多萜醇焦磷酸上选择性地转移到新合成的多肽链的天冬酰胺残基上。磷酸多萜醇不仅是寡聚糖的载体，也可作为单聚糖的载体，它的生物利用度是糖基化的关键因素。所以在使用他汀类药物后多萜醇合成受阻，进而影响了蛋白质N端糖基化的过程。

大多数细胞表面受体并不依赖于多萜醇调节的N端糖基化加工，但有部分关键的受体受到多萜醇N端糖基化的影响，比如肌萎缩蛋白聚糖(dystroglycan)，它分为细胞基质受体α肌萎缩蛋白聚糖，和与肌萎缩蛋白(dystrophin)结合的β肌萎缩蛋白聚糖。肌萎缩蛋白聚糖可以调节胞外基质与肌细胞骨架之间的联系[17]，但是还没有证实他汀类药物对它的加工过程中有直接影响。Mullen等[18]发现在使用辛伐他汀 18h以后，C2C12细胞中胆固醇水平下降了95%，但是胆固醇的总量不变，泛醌的总量也无明显变化。相反辛伐他汀降低了Ras和Rap1的异戊二烯和N端糖基化修饰。因此提出胆固醇和泛醌的水平变化不太可能与他汀类药物诱导的肌病相关，可能是蛋白异戊二烯化修饰，N端糖基化在起作用。

Siddals等[19]发现他汀类药物影响了胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor receptors，IGF-R)的加工过程，阻碍了IGF-R转移到细胞表面[20]。因为IGF-I对于细胞从G1期过渡到S期起关键作用[21]，所以我们可以合理地提出这样一个假设，他汀类药物通过抑制IGF-I的生物利用度阻碍细胞周期进行，进而诱导细胞凋亡。

2 他汀类药物副作用的临床表现

尽管他汀类药物具有良好的降血脂功能和普遍的耐受性，但其在肌肉、肝脏、神经、肾脏等方面的副作用也被陆续报道。

2.1 肌毒性 他汀类药物引起的最显著最普遍的副作用是肌毒性。通常包括肌痛、肌炎、横纹肌溶解。横纹肌溶解症是最罕见最严重的肌病，大概106他汀类药物服用者中有1.5人出现这种情况[22]。研究表明，每天服用20 mg辛伐他汀的患者发生肌病的概率为0.02%，但是每天服用80 mg辛伐他汀的患者发病概率升高到了0.4%[23]。这些肌病的发生严格依赖于药物剂量。他汀类药物诱导的肌病与肌细胞线粒体功能受损有关，也可能与Ca2+通道受损有关。

2.2 神经毒性 长期使用他汀类药物可能会引发一系列神经类症状：自杀冲动，认知能力障碍，记忆丧失，健忘，多动神经症以及攻击行为。在临床出现上述症状时，应停止继续服用他汀类药物。这些症状是可逆的，若再次使用他汀类药物就会复发。2013年有研究小组发现，给果蝇使用他汀类药物期间，果蝇神经元内出现了一些不寻常的肿胀，他们称为“联珠(beads-on-a-string)”效应。这可能与他汀类药物引起认知能力下降有关[24]。

2.3 心脑血管副作用 在他汀类药物降低胆固醇含量的同时，出血性脑卒中的患病率也随胆固醇的降低有升高的趋势。据报道，胆固醇水平和出血性脑卒中具有相反的作用关系，有研究发现使用他汀类药物治疗出血性脑卒中会令其发生率略微增加19%，在降低胆固醇水平预防脑卒中(stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels，SPARCL) 试验中，每天使用80 mg的阿托伐他汀与安慰剂对比，尽管用阿托伐他汀治疗后致命性和非致命性脑卒中的相对风险降低了16%，但是随访4～9年出血性脑卒中的风险却增加了(2.3% vs 1.4%，P=0.002)[25]。

2.4 肝毒性 他汀类药物对肝脏副作用的临床表现包括无症状性转氨酶升高、胆汁淤积、肝炎甚至急性肝功能衰竭。其中以无症状性转氨酶升高最为常见。在临床动物研究中，发现辛伐他汀和洛伐他汀能导致肝坏死和肝中毒[26]。在一项对4165例患者(初步诊断为肝损伤)进行的试验中，分析人员利用多变量条件回归模型分析了他汀类药物的使用与肝损伤之间的关系，得出他汀类药物的使用与肝损伤不相关([OR] 1.04; 95% 置信区间0.90～1.19)。但是高剂量的他汀类药物(≥1DDD)以及在肝损伤之前服用洛伐他汀，与肝损伤具有明显的相关性[27]。

2.5 肾毒性 他汀类药物可能通过抑制胞吞作用来阻碍近端肾小管对蛋白的重吸收作用，导致蛋白尿的发生，而且，用80 mg/d的瑞舒伐他汀治疗会导致蛋白尿发生率增加。经研究显示[28]，高剂量服用他汀类药物会增加急性肾脏的患病率。超过两百万肾病患者(2 008 003非慢性患者，59 636慢性患者)，在大剂量服用他汀类药物120 d内，与服用相同但是低剂量的他汀类药物患者相比，急性肾脏损伤的危险率增加了34%。然而在2014年，Sripal等[29]对1 700多例以前没有肾脏疾病的患者进行的研究表明：在120 d时将安慰剂对照实验与高剂量和低剂量他汀治疗实验比较，未发现与肾脏相关的严重不良事件的发生率有显著差异；超出120 d治疗后，仍未发现显著的差异。从这2个实验得出的结论中可以发现，他汀类药物对肾脏具体的作用机制我们研究得并不完全，它带来副作用的方面值得深入研究。

2.6 新发糖尿病 他汀类药物可能增加新发糖尿病的相对风险。研究表明[30]，经过3年他汀类药物治疗后，糖尿病的累计发病率为6.25%，相对应的超额风险为2.25%。使用他汀类药物后，糖尿病的风险大约上升20%～30%。此外，荟萃分析表明他汀类诱导的糖尿病的发生与年龄有相关性，老年人更为敏感。从1997年8月1日～2010年3月31日，对66岁以上患有心血管疾病的非糖尿病患者使用不同的他汀类药物。与普伐他汀相比，使用阿托伐他汀、辛伐他汀或洛伐他汀则会增加发生糖尿病的风险，而使用氟伐他汀或洛伐他汀的人群中增加的风险并不显著[31]。

3 讨论

他汀类药物的主要代谢场所是肝脏，药物的总体安全性好，但也有一系列潜在的副作用。在临床上，西立伐他汀引起了严重的横纹肌溶解症，导致其在2001年被退市，这使得本课题组对他汀类药物的副作用进行不断地探究。本文总结他汀类药物的机制大致可以分为：影响辅酶Q10及线粒体功能；影响蛋白质的异戊烯化和糖基化；影响离子通道信号。这些物质的合成过程发生紊乱，会导致各种不良影响。

常见的毒副作用包括肝毒性、肌毒性及神经毒性。对于肝毒性，许多学者认为，在用药后肝脏转氨酶短暂性升高，但减量或停药后恢复到药前水平，可能是肝脏适应了他汀类药物和胆固醇降低的缘故。目前对肌病致病机理的研究已经很成熟，其中导致肌病的主要原因是与COQ的缺乏有关。然而，对于其他他汀类药物引起的副作用的研究还有待于进一步提高。

值得一提的是，在使用他汀类药物治疗后，还可能影响性激素的合成。Nickenig等[32]在他们的文章中提出，1997年Davidson等用40～160 mg的辛伐他汀后，血清中睾酮水平显著减少。而Nickenig等通过双盲安慰剂试验得出用普伐他汀治疗后，对性激素和肾上腺激素的合成没有显著影响。

综上所述，尽管他汀类药物的有益作用给我们生活健康带来了方便，但也要一直关注其副作用。因此，患者在服用他汀类药物时，应注意以下问题：

① 根据临床经验，选择合适的他汀类药物。Kobayashi等[33]用横纹肌瘤细胞和肝癌细胞比较了多种他汀类药物的毒性，得出它们的毒性大小顺序为：西立伐他汀>辛伐他汀酸>氟伐他汀>阿托伐他汀>洛伐他汀酸>匹伐他汀>>罗苏伐他汀和普伐他汀。并且Skottheim等[34]则发现脂溶性他汀较水溶性他汀致病性更强。

② 他汀类药物通常具有剂量依赖性，高剂量使用出现副作用如肌病的风险大一些。当他汀类药物与某些抑制其代谢的药物(贝特类、环孢霉素、红霉素、克拉霉素等)共同使用时，往往会加重其致病性。故在用药前，应充分了解他汀的毒副作用以及和其他药物的相互作用。

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(编校：王俨俨)

The adverse effects and mechanism of statins in clinical application

SONG Yuan-yuan, DU Li-ping, WANG Yun-yi, LI Xiang, LIANG YangΔ

(College of life science, Northeast Forestry University, Harbin 150040, China)

As a competitive inhibitor in the synthesis of cholesterol during the early stage,statins inhibit the activity of 3-hydroxy-3-methyl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase.In this way,statins block the conversion from HMG-CoA to mevalonate and hinder the synthesis of endogenous cholesterol in hepar.Through all these methods above,statins increase low-density lipoprotein (LDL) receptor on hepatocyte membrane by a compensatory mechanism,which contributes to the decrease of LDL in the plasma.Consequently,statins play an important role in the treatment and prevention of cardiovascular diseases.Here,we aim to summarize the metabolic pathways,the mechanism of action and clinical manifestations of statins-induced side effects.What is more, the performance and molecular mechanism of these side effects,especially on hepar and muscle during the process of lipid balance are discussed in this review.

statins; adverse effects; pathogenesis; cell metabolism; molecular mechanisms

东北林业大学生命科学学院大学生创新项目；淡水鱼育种国家地方联合工程实验室开放课题(KF-2015-003)

宋媛媛，女，本科，研究方向：发育生物学，E-mail：15045645560@163.com；梁洋，通信作者，女，博士，高级工程师，研究方向：发育生物学，E-mail：liang11yang@126.com。

R96

A

1005-1678(2016)01-0174-05