慢性疲劳综合征发病相关机制探讨

侯晓勇　贾广坡　田连营　高飞　刘学武

慢性疲劳综合征发病相关机制探讨

侯晓勇贾广坡田连营高飞刘学武

【摘要】目的通过慢性疲劳综合征患者与正常人群进行相关对照研究，探讨慢性疲劳综合征的发病机制。方法将122慢性疲劳综合征患者与72例健康人群进行对比研究，检测2组IL-2、IL-6、TNF-α、超氧化物歧化酶(SOD)、外周血T淋巴细胞亚群、自然杀伤(NK)细胞活性、免疫球蛋白、尿素氮及丙二醛(MDA)水平，探讨慢性疲劳综合征发病的机制。结果CFS组患者免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平、NK细胞活性、IL-2、CD3+、CD8+、CD4+、SOD均较低于对照组(P＜0.05)，IL-6、TNF-α、CD4+/CD8+、尿素氮及MD水平均升高(P＜0.05)。结论慢性疲劳综合征病发病可能与免疫系统尤其是细胞免疫功能及体液免疫异常及机体代谢异等有关。

【关键词】慢性疲劳综合征;发病机制;临床研究

【中图分类号】R 59

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2015)16－2463－04

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.16.020

收稿日期:(2015－03－02)

作者单位: 065200河北省三河市中医医院针灸推拿科(侯晓勇、高飞、刘学武)，内科(贾广坡、田连营)

疲劳是一种主观不适感觉症状。脑疲劳、是指一种自觉倦怠、精力差或周身疲惫的感觉，缺乏动机及警觉，表现为头脑昏沉，四肢乏力，做事、思考注意力不集中，记忆力差，工作效率低下、出错，阅读障碍，学习和理解困难;体力疲劳是肌肉感觉到能量或力量缺乏，常表现于一定体力活动之后，或者疲劳不易消除，甚者在一定程度上影响工作和生活。疲劳是一个常见非特异性的、多种疾病相伴随的的症状。美国疾病控制中心(CDC)将反复发作和持续6个月以上的疲劳定义为“慢性疲劳”(chronic fatigue)。现代社会，随着经济的发展，生活节奏的加快，竞争的激烈，心理压力的增大以及情绪不稳定，慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome，CFS)的发病率逐年增加，表现为不明原因地出现头痛、咽喉痛、肌肉关节痛、虚弱、无力、倦怠、犯困、不耐烦、记忆力下降、注意力不集中、对任何事物都缺乏兴趣等多种症状，但是无明显的器质性病变，成为当今社会人群面临的主要健康问题，逐渐引起临床医生的重视。CFS的发病机制尚未完全阐明，现代学者对此做了大量的研究，动物实验研究显示，CFS的发病与机体免疫水平低下、神经、内分泌系统的改变有关，但是不够深入和全面。近年，我们根据相关理论，以临床CFS患者与正常健康体检者作对比研究，从分子细胞学角度更深一步的解释CFS的发病机制，结果如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取122例我院针灸门诊CFS患者(CFS组)，男54例，女68例;年龄19～50岁，平均(37.14±13.66)岁;病程6～32个月，平均(18.36±4.19)个月。同时选择于我院体检中心检查身体健康者72例为正常对照组，男26例，女46例;年龄19～49岁，平均(36.88±11.21)岁。2组性别比、年龄等一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 CFS诊断标准以美国疾病控制中心(centers for disease control，CDC)1994年修订版，即: 1994 CDC诊断标准为依据，必须具有两项主要标准，六项症状标准和两项体征标准，或八项以上单纯的症状标准也可确诊。主要症状标准为:(1)机体持续或反复出现原因不明严重疲劳，并且持续6个月以上，充分休息后疲劳不能缓解，活动水平较健康时下降1/2以上;(2)根据病史和体征、实验室检查结果，排除引起慢性疲劳的器质性病变。症状标准为:(1)体力或心理负荷过重引起不易解除的疲劳;(2)无明确原因的肌肉无力;(3)睡眠障碍，或有多梦和早醒，醒后疲劳不缓解，睡眠质量差;(4)反复发作的头胀、头昏或头痛;(5)注意力难以集中，记忆力减退;(6)食欲差;(7)肩背部不适，胸部紧缩感，或有腰背痛、不定位的肌肉疼痛和关节痛，无风湿或外伤史;(8)心情抑郁、紧张、焦虑;(9)兴趣减退或丧失;(10)咽干、咽痛。体征标准:(1)低热，体温37.5℃～38.5℃;(2)颈部或腋窝淋巴结肿大或压痛;(3)咽部充血疼痛，但无扁桃体炎［1］。

1.3纳入标准(1)符合CFS诊断标准者;(2)初中及以上文化水平，具有认知能力，能独立完成测试量表者;(3)近1个月内未接受相关治疗者，包括服用相关保健品;(4)根据患者病史，包括现病史、既往史及相关实验室、影像学检查等，排除其他可能引起疲劳的疾病;(5)签署知情同意书，自愿参加本试验;(6)年龄20～50岁;(7)均无其他免疫性疾病。

1.4排除标准(1)机体有明确的可解释的慢性疲

劳活动期疾病，还未治愈者，如甲减下、睡眠呼吸暂停综合、恶性肿瘤、乙肝、丙肝等;(2)有精神疾病史或家族史者、如精神分裂症、妄想症、痴呆、神经性食欲下降;(3)近1周内有外感、外伤等急性病史者;(4)有酗酒或其他药物依赖史;(5)妊娠或哺乳期女性，及近期备孕;(6)严重肥胖者;(7)明确诊断焦虑、抑郁者;(8)患有严重器质性疾病，使用药物治疗者;(9)不符合纳入标准者。

1.5检测指标及方法2组待检者均清晨空腹抽取肘静脉血，分离血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清炎性因子IL-2、IL-6、TNF-α、超氧化物歧化酶(SOD)采用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值和自然杀伤(NK)细胞活性。用全自动特定蛋白分析仪检测免疫球蛋白IgA、IgM、IgG，全自动生化分析仪检测尿素氮，用硫代巴比妥酸法检测丙二醛(MDA)水平变化。以上检测均由同一主任职称级别检验师进行检测，以减少误差。

1.6统计学分析应用SPSS 12.0统计软件，计量资料以x±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 2组免疫球蛋白水平和NK细胞活性比较CFS组患者免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平及NK细胞活性均较低于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1　2组免疫球蛋白水平和NK细胞活性比较

2.2 2组血清炎性因子比较CFS组的IL-6及TNF-α水平高于正常对照组，IL-2低于对照组，差异均有统计意义(P＜0.05)。见表2。

表2　2组血清炎性因子比较　±s

表2　2组血清炎性因子比较　±s

注:与正常对照组比较，*P＜0.05

项目　CFS组(n =122)　　正常对照组(n =72)IL-2(pg/ml)　20.34±6.57　34.55±7.69*IL-6(pg/ml)　72.77±10.64　53.63±6.41*TNF-ɑ(pg/ml)　534.49±40.36　301.74±27.26*

2.3 2组T淋巴细胞亚群水平比较CFS组CD4+/ CD8+水平均高于正常对照组(P＜0.05)，CD3+、CD8+、CD4+低于对照组(P＜0.05)。见表3。

2.4 2组机体代谢功能及尿素氮指标比较CFS组机体代谢功能尿素氮及MD均升高(P＜0.05)，SOD降低(P＜0.05)。见表4。

表3　2组T淋巴细胞亚群水平比较　±s

表3　2组T淋巴细胞亚群水平比较　±s

注:与正常对照组比较，*P＜0.05

项目　CFS组(n =122)　　正常对照组(n =72)CD+3 60.12±9.44*66.38±5.78 CD+4 36.58±6.89*　39.22±7.35 CD+ 8 26.13±6.71*　32.62±5.53 CD+4/CD+8　1.39±0.06*1.21±0.15

表4　2组机体代谢功能及尿素氮指标比较　±s

表4　2组机体代谢功能及尿素氮指标比较　±s

注:与正常对照组比较，*P＜0.05

项目　CFS组(n =122)　　正常对照组(n =72)尿素氮(mmol/L)　6.06±1.45*4.16±1.56mDA(μmol/L)　5.67±0.63*　4.57±0.48 SOD(U/L)　235.23±18.68*435.03±21.51

3　讨论

CFS是一种以长期身心极度疲劳为主诉的综合征，属于亚健康状态，其发病因素尚无定论，目前研究从病毒感染、免疫功能、神经内分泌功能、营养代谢和神经精神障碍及等遗传方面进行了有意的探索，但多未达成共识。目前有临床及相关实验研究显示，CFS患者存在免疫功能障碍，且发病率也因免疫功力的不同也有一定差异，其中女性高于男性［3］。并且一些免疫性疾病也与CFS的发生有关，并出现免疫学指标的异常，如免疫球蛋白异常，IL-6、TNF-α等细胞因子异常增高等。刘定华等［4］研究显示CFS患者主要表现为细胞免疫功能低下，如张亚军等［5］研究的结果显示，CFS小鼠外周血促炎因子IL-6、TNF-α水平异常增高，并呈现高氧化应激状态(如SOD含量减少，MDA含量增高)以及免疫抑制。本研究通过CFS患者与正常患者免疫球蛋白水平对比显示，CFS患者免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平均降低，存在免疫功能低下。

人体的免疫功能是对机体的一种生理性保护功能，具有防御、稳定及免疫监视作用，这些功能一旦失调，就会产生各种产生免疫性疾病。CSF发病率逐年上升，尤其是女性较多见。自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的一种重要的免疫细胞，具有抗肿瘤、抗病毒及免疫调节的作用，而且在一定条件下况参与机体的超敏反应和自身免疫性疾病。NK作为一种是原始杀伤T细胞，其活性能够直接反映机体的免疫状态。有实验研究显示，CFS模型大鼠NK细胞活性显著低于对照组(P＜0.05)［6］，与本研究中结果一致，认为其活性降低可能是其成熟亚群数目减少，或不成细胞亚群数目增加和激活所致。

细胞因子是一种具有免疫调节、能在细胞间传递信息和效应功能的蛋白质或小分子多肽，包括白细胞介素、肿瘤坏死因子等，是免疫系统细胞间相互作用的介质，对免疫应答的发生、调节、造血及炎症过程有着重要作用。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫

细胞，及在炎症反应中起重要作用。其中IL-2被认为是一种重要的免疫调节因子，能活化T细胞，促进细胞因子产生，是机体极为活跃的促免疫调节子，其活性与免疫功能直接相关，与很多免疫疾病的发生均有联系，可作为机体免疫功能的重要指标。石世德等［7］通过造模显示，CFS小鼠体内IL-2水平明显低于正常组(P＜0.05)。IL-6是一种多功能生物活性多肽物质，可诱导B细胞分化，促进T细胞增殖，并产生免疫球蛋白，参与免疫过程，低剂量则表现为免疫调节作用。TNF-ɑ是由巨噬细胞和单核细胞产生的多肽类物质，具有调节免疫应答和促进细胞生长分化的多种生物学活性，可诱导IL-l、IL-6、等细胞因子参与机体免疫调节作用，其生物学作用与其水平呈负相关性，即低水平可增强机体免疫功能，高水平可致机体免疫功能降低，引起一系列的病理损害［8］。

淋巴细胞是一种由淋巴器官产生的具有重要免疫功能的白细胞，其中T淋巴细胞数量和功能在很大程度上反映了机体的免疫功能，还能介导细胞免疫、调节机体免疫功能。T细胞分为CD4+、CD8+2个大亚群，两者在体内的一定比例维持着机体的免疫平衡，参与免疫应答。CD3+反应T淋巴细胞的总数，反应免疫功能的总体状况。本研究纳入的122例CFS患者及72名健康者，对外周血淋巴细胞亚群，结果发现与健康体检者相比，CFS对患者外周T细胞淋巴亚群进行检测，结果显示CFS组CFS组CD4+/CD8+水平均高于正常对照组(P＜0.05)，CD3+、CD8+、CD4+低于对照组(P＜0.05)。CFS患者外周血CD4+/CD8+比例的提高提示其免疫功能可能处于上调状态，特异性免疫应答中的细胞免疫功能也相对增强，但体液免疫功能减弱［9］。细胞免疫功能异常可降低机体清除能力，从而导致病毒长期停留体内而不被清除。T细胞淋巴亚群数量的变化还能引起细胞因子改变，进而影响细胞免疫功能和体液免疫功能，已被研究证实，如引起CFS患者IL-6及TNF-α水平升高，IL-2水平及NK细胞活性降低。

生物体内有多种活性氧自由基存在，过多氧自由基的能够攻击细胞膜上的脂肪酸，产生过氧化物，最终代谢成为丙二醛，其含量直接反应脂质过氧化的程度。氧自由基的产生或清除能力下降与人体衰老、免疫功能低下等多种疾病有密切关系。大量自由基的堆积造成机体代谢水平下降，运动能力降低，产生疲劳感觉。与正常组比较，慢性疲劳综合征模型组小鼠体内的MDA水平明显升高，SOD明显下降(P＜0.05)，存在高氧化应激状态［10］。SOD是抗氧化酶系统的重要组成，是机体氧自由基的天然清除剂，能抑制脂质过氧化，延缓疲劳发生，具有抗疲劳、提高运动能力的作用。血尿素氮是蛋白质和氨基酸的代谢产物，其转化与运动的强度及持续时间有关，其含量能够反映蛋白质分解代谢及机体对运动的耐受力。血清尿素氮含量随运动负荷的增加而增加，而身体对负荷的适应性越差，则尿素氮水平就越高［11］。

通过本研究，初步可以发现，慢性疲劳综合征患者存在免疫功能低下，其与外周血T淋巴细胞亚群比例失衡(CD+4/CD+8比例升高)、NK细胞活性降低有关，同时还存在体内氧自由基代谢紊乱、身体负荷量降低。其发病发病机制涉及到免疫系统尤其是细胞免疫功能及体液免疫、机体代谢异等。免疫力差可导致机体精神萎靡、疲乏无力、食欲差、睡眠障碍或睡眠差;体内自由基过多可引起反复发作的头胀、头昏或头痛，注意不集中，记忆力减退，学习能力下降，心情抑郁;多运动负荷下降，可引起自觉倦怠，周身疲惫，疲劳不易消除。因此，基于CFS是由多因素导致的结果，治疗上可以针对以上环节，加强干预，调节异常免疫功能，加快体内自由基的清除，提高机体运动耐受性等，综合治疗，探讨有益的治疗方案，或可发挥中西医结合的优势，为该病的治疗提供更多的治疗手段，在临床上具有重要的意义。对于该病的机制，也要进行更多的探索，以便为临床治疗提供科学的理论依据。如目前有研究认为，慢性疲劳综合征疲劳与内分泌功能血清促肾上腺皮质激素(ACTH)、血清总皮质醇(CORT)水平有关系、加压素等［12］，还有与下丘脑-垂体-肾上腺轴激素水平、病毒感染、遗传因素、心理因素等有关，这些都可成为该病的研究方向［13，14］。

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