临床药师参与危重患者CRRT抗菌药物剂量选择的实践与体会

蒋　杰，石夏莹，张谊芳，王　伶，沈男男（绍兴市立医院临床药学科，浙江 绍兴 312000）



临床药师参与危重患者CRRT抗菌药物剂量选择的实践与体会

蒋杰，石夏莹，张谊芳，王伶，沈男男（绍兴市立医院临床药学科，浙江 绍兴 312000）

对于接受连续肾脏替代治疗（CRRT）的危重患者，由于患者个体化差异和CRRT机械因素的影响，使得抗菌药物剂量选择问题变得复杂。剂量选择不合理，使抗菌药物不能达到有效治疗浓度而导致治疗失败和细菌耐药；或药物蓄积而产生毒性反应。本文通过实例分析和探讨临床药师以危重病CRRT患者抗菌药物剂量调整为切入点，结合患者具体病情、PK/PD参数和最新文献进展，对此类患者进行重点药学监护，提供个体化的抗菌药物剂量调整建议，保证了患者抗感染治疗的安全、有效，体现了临床药师在治疗团队中的作用。

连续肾脏替代治疗；抗菌药物；剂量调整；危重患者；临床药师；药学监护

1　临床资料

病例1：患者，男性，66岁，63 kg。因“反复咳嗽咳痰气促10年，再发1 d”入我院呼吸科治疗。入院诊断：慢性阻塞性肺疾病急性发作。入院后予头孢硫脒联合左氧氟沙星抗感染、多索茶碱平喘、氨溴索化痰等治疗。入院18 d，患者出现胸闷气促，呼吸困难，畏寒寒战，有咳嗽咳痰，为黄白色黏痰，肺部听诊可闻及干湿啰音，T 39.3 ℃，WBC 11.1×109·L-1，NE％ 76.13％，CRP 108.3 mg·L-1，调整抗菌药物为哌拉西林他唑巴坦联合莫西沙星抗感染，继续治疗5 d后，患者仍有畏寒发热、胸闷气促、咳嗽咳痰症状，并出现血压下降，最低降至90/55 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），感染指标进一步升高，肾功能持续下降，痰培养结果为全耐药的鲍曼不动杆菌，深静脉导管培养和血培养均回报耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。为进一步诊治转入ICU治疗。入科查体：T 39.1 ℃，P 90次·min-1，R 23次·min-1，BP 105/65 mm Hg（去甲肾上腺素维持）；神志清，呼吸略促，两肺闻及明显干湿啰音。实验室指标：WBC 18.9×109·L-1，NE％ 89.5％，PLT 252×109·L-1；CRP 160.3 mg·L-1；pH 7.36，pCO235.0 mm Hg；ALT 44 IU·L-1，AST 48 IU·L-1，Cr 318 μmol·L-1。入科诊断：1）导管相关性血流感染，败血症，感染性休克；2）慢性阻塞性肺疾病急性发作，肺部感染；3）急性肾功能损伤。

入科后予机械通气，考虑患者感染性休克、急性肾功能损伤，予CRRT（CVVH模式，置换液流速2500 mL·h-1）改善体内环境，纠正电解质紊乱，保护肾脏功能治疗；同时根据药敏结果调整抗菌药物为万古霉素抗金黄色葡萄球菌血流感染、头孢哌酮舒巴坦（1∶1）联合替加环素抗全耐药鲍曼不动杆菌肺部感染。临床药师协助医生制定用药剂量方案。临床药师分析认为：万古霉素的蛋白结合率为34.3％，能够被血滤清除，参考文献［1］万古霉素的常用CVVH剂量为500 mg，q 24 ～ 48 h，但对于重症患者而言，500 mg，q 24 ～ 48 h往往用药剂量不足，难以达到谷浓度＞15 mg·L-1的要求［2］。Petejova等［3］研究发现，17例CVVH治疗脓毒症伴急性肾损伤的患者应用万古霉素的第1天，CRRT对万古霉素的清除率占肾功能正常人的万古霉素总清除率的50％ ～ 60％。Chaijamorn等［4］研究认为，接受CVVH的重症患者，万古霉素负荷剂量1000 mg，维持剂量500 ～ 750 mg，q 12 h即可维持有效谷浓度15 ～ 20 mg·L-1。由于我院目前暂时无法开展万古霉素血药浓度监测，所以药师建议参考最新文献进展，推荐万古霉素的剂量方案为首剂1000 mg，维持剂量500 mg，q 12 h。头孢哌酮舒巴坦目前尚无文献报道CVVH对该药物清除的影响，主要考虑清除途径对药物清除的影响，由于头孢哌酮75％经肝脏清除，舒巴坦84％经肾脏清除，因此对于该药在CVVH中的调整方案，建议2 g，q 6 h给药。替加环素在肾功能衰竭CRRT患者的超滤率为15％ ～ 17％［5］，且该患者肝功能正常，所以无需调整剂量，建议负荷剂量100 mg，维持剂量50 mg，q 12 h给药。临床采纳药师建议，配合CRRT治疗12 d后，患者感染情况明显好转，WBC 8.6×109·L-1，CRP 28.6 mg·L-1，肌酐逐渐恢复正常，生命体征稳定后顺利转科。

病例2：患者，女性，72岁。因“腹痛伴恶心2 d”入院。患者在无明显诱因下出现下腹部剧烈疼痛，伴全身大汗淋漓，有恶心感，遂来我院急诊。腹部CT平扫：两膈下、腹腔内多处游离气体，考虑胃肠道穿孔。急诊拟“消化道穿孔”收住入院。入院后行剖腹探查术，术后出现气急，少尿，休克，送ICU监护治疗。入科查体：T 37.2 ℃，P 126次·min-1，R 20次·min-1，BP 97/54 mm Hg，气管插管，两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，两侧膈下引流管各1根，盆腔引流管1根。实验室指标：CRP 160.3 mg·L-1；WBC 10.2×109·L-1，NE％ 82.8％，HGB 130 g·L-1，PLT 152×109·L-1；Cr 272 μmol·L-1。入科诊断：1）直肠穿孔，弥漫性腹膜炎；2）感染性休克，ARDS；3）急性肾功能损伤。

入ICU后予机械通气，床边CRRT治疗（CVVH模式，置换液流速2500 ～ 3000 mL·h-1），予液体复苏、去甲肾上腺素维持血压、万古霉素（500 mg，q 12 h）联合哌拉西林他唑巴坦（4∶1）（2.5 g，q 12 h）抗感染治疗。5 d后患者感染加重，T 39.2 ℃，WBC 12.3×109·L-1，NE％ 97.6％，CRP 349.3 mg·L-1，PCT 23.8 ng·mL-1。引流液和血培养均回报：大肠埃希菌（ESBL+，美罗培南S，MIC≤4 μg·mL-1，其他均耐药）。结合药敏结果调整抗菌药物为美罗培南，临床药师分析认为：美罗培南分子比较小，蛋白结合率低，容易经过半透膜被清除到体外；患者感染性休克时因毛细血管渗漏增加，组织间隙液体增多，Vd明显增加，再加上液体复苏，使血药浓度难以达标［6］；美罗培南为时间依赖性抗菌药物，对于重症感染患者，常以40％T ＞4MIC作为PK/PD指标［7］，但有研究认为，当MIC = 4.0 μg·mL-1时，重度脓毒症组％T ＞ 4MIC的值仅为（26.70±4.33）％，需要加大美罗培南剂量或/和增加药物给药频次［8］。Isla等［9］研究表明，对于多重耐药肠杆菌感染的脓毒症伴急性肾损伤并接受CRRT患者，当MIC = 4.0 μg·mL-1时，予美罗培南0.5 g，q 6 h，目标获得概率可达85.7％；Bo等［10］对采用CVVH治疗的患者给予美罗培南0.5 g，q 6 h，输注3 h，对MIC = 8 mg·L-1的致病菌，％T ＞ MIC = 100％。虽然文献［1］推荐美罗培南CRRT时的剂量为1 g，q 12 h，但结合该患者的具体病情、微生物结果和相关研究文献，药师建议在每日总剂量2000 mg不变的前提下，缩短给药间隔，延长输注时间至3 h，予500 mg，q 6 h给药，以提高疗效。临床采纳建议，治疗10 d后，患者血象基本恢复正常，CRP下降至29.3 mg·L-1，生命体征平稳，顺利转科。

病例3：患者，女性，73岁，因“上腹部疼痛20 d”，考虑急性重症胰腺炎，入我院肝胆外科治疗。入院后予禁食、头孢哌酮钠舒巴坦钠（1∶1）（2 g，q 12 h）联合奥硝唑（500 mg，qd）抗感染、奥美拉唑抑酸护胃、生长抑素微泵维持抑制胰液分泌、补液和营养支持等对症治疗，并行超声下置管术。5 d后，患者出现失代偿性代谢性酸中毒，电解质紊乱，氧合下降，呼吸衰竭，病情较前进展，转ICU进一步监护治疗。入科查体：T 38.2 ℃；P 93次·min-1；R 20次·min-1；BP 136/68 mm Hg（去甲肾上腺素维持）；患者神志淡漠，听诊两肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，腹部膨隆，右下腹可见一引流管，腹肌紧张明显，上腹部压痛明显，伴轻度反跳痛，肠鸣音3次·min-1，双下肢水肿。入科诊断：1）急性重症胰腺炎；2）败血症；3）感染性休克；4）多脏器功能衰竭；5）高血压病；6）胆囊息肉。

患者入ICU后予机械通气，床边CRRT治疗（CVVH模式，置换液流速3000 mL·h-1），腹腔引流出大量脓性分泌物，腹腔感染严重，血培养回报为阴沟肠杆菌和曲霉菌，考虑腹腔感染、败血症、感染性休克，行液体复苏并予亚胺培南西司他丁（1 g，q 8 h）联合卡泊芬净（50 mg，qd）抗感染，并以维持血压、咪达唑仑镇静等对症支持治疗。治疗6 d后，患者出现双眼上翻、四肢阵发性抽搐症状，且肌张力升高。临床药师查房后分析认为：该患者无神经系统基础疾病，目前予亚胺培南西司他丁抗感染治疗，但CRRT时给予1 g，q 8 h剂量偏大，在用药6 d后，患者出现癫痫症状，发作时间与文献报道结果基本一致［11］，且患者在使用能增强GABA与其受体相结合作用的苯二氮类药物咪达唑仑的情况下仍然发生癫痫反应，故应高度怀疑该患者癫痫发作由亚胺培南西司他丁诱发引起。亚胺培南西司他丁的PK特点为Vd低、低蛋白结合率和高肾脏清除率，在CRRT中有很高的清除率。文献资料表明，在CRRT中，亚胺培南应用250 mg，q 6 h或500 mg，q 8 h可维持其血药浓度高于2 mg·L-1，如果细菌较为耐药（MIC≥4 mg·L-1），则需提高剂量，但要注意高血药浓度可能会带来的中枢神经系统不良反应，要权衡利弊［12］。临床药师建议，将亚胺培南西司他丁剂量调整为500 mg，q 8 h，并适当加大咪达唑仑维持剂量以控制癫痫症状。用药方案调整3 d后，患者未再出现癫痫发作。经积极清创引流配合抗感染治疗20 d后，患者感染得到有效控制，生命体征平稳，顺利转科。从该患者预后判断治疗期间出现的癫痫症状与CRRT时亚胺培南西司他丁剂量偏大相关。

2　讨论

2.1危重患者CRRT治疗及治疗中抗菌药物的使用

近年来，CRRT在急性肾功能衰竭、多脏器功能衰竭、脓毒血症、严重液体超负荷、全身炎症反应综合症等危重疾病治疗中得到广泛应用［13］。目前常用的CRRT技术包括连续静-静脉血液滤过（CVVH）、连续静-静脉血液透析（CVVHD）和连续静-静脉血液滤过透析（CVVHDF）等［14］。许多伴有急性肾衰的重症感染患者，往往需要多种抗菌药物治疗，由于抗菌药物的药动学参数在接受CRRT的患者中有很大的变异性，使药物剂量和用药间隔的选择成为一个复杂而富有挑战性的问题。剂量不足直接导致治疗失败和细菌耐药的产生［15］，而超剂量则导致药物毒性的增加，对于重症感染患者亦是致命的。目前关于CRRT时抗菌药物的给药剂量，仍缺乏权威指南和依据，药品说明书也鲜有推荐，临床主要参考国内外文献进行剂量的调整，但在实际操作中，文献推荐的方案可能会由于CRRT的模式、治疗时间以及患者病情不同而有所差异，因此对这些患者开展个体化、持续性的抗菌药物剂量调整监护具有重要意义。

2.2临床药师参与危重患者CRRT抗菌药物剂量选择的切入点

总结并分析以上3个案例，临床药师可通过以下切入点开展危重患者CRRT抗菌药物剂量选择的药学监护：①综合分析多种因素对药物清除的影响。影响CRRT药物清除的因素很多，主要取决于药物因素、机械因素以及患者机体因素等［16］。而药物因素包括药物的清除途径、表观分布容积、蛋白结合率、分子量和药物电荷等［17］。在剂量调整过程中，临床药师可以根据药物的理化性质及药代动力学特点，全面分析多种影响因素并结合最新文献研究进展，协助临床设计合理的剂量方案，如案例1中万古霉素、头孢哌酮舒巴坦、替加环素给药剂量方案的制定。②根据抗菌药物PK/PD原则设计给药方案。重症患者通常存在严重高容量水肿、低蛋白血症等特殊的病理生理状态，这些病理生理变化会影响抗菌药物的PK/PD，进而影响抗菌药物的目标浓度和治疗效果［18］，如案例2中美罗培南给药方案的制定，除了考虑药物、机械因素外，还需要充分评估患者的容量状态、药物对病原菌的敏感性及PK/PD指标，结合相关文献研究数据来拟定剂量方案。③监护药品不良反应，提高患者用药安全性。对于接受CRRT治疗的危重患者，药物清除率常变化不定，“通用型”的抗菌药物剂量方案并不适用于每一个患者［19］，如肝肾功能衰竭期，可能导致CL降低、t1/2延长，而提高抗菌药物的浓度可能使药物毒性增加，从而导致不良反应的发生。如案例3中亚胺培南给药剂量偏大导致患者癫痫发作。临床药师在查房时，应时刻保持对药品不良反应的敏感性，及时分析、排除和干预，确保患者用药安全。④临床药师对CRRT患者进行药物剂量调整的同时，还必须开展持续的用药监护。用药监护内容应包括抗菌药物的疗效、不良反应；患者的残余肾功能；CRRT治疗模式及持续时间等。

2.3危重患者CRRT抗菌药物剂量调整的注意事项

临床药师在参与危重患者CRRT抗菌药物剂量调整时应注意以下几个方面：①分布容积决定初始或负荷剂量，总清除率决定给药间隔。药物的负荷剂量主要取决于药物的Vd，不需要调整；主要通过肾外器官清除的药物，CRRT影响药物清除较小，也无需调整剂量，如替加环素。②主要通过肾脏清除的药物，维持剂量由其清除率决定，建议应参考最新文献进展并结合药物的PK参数、患者的临床情况和CRRT机械因素等多方面情况综合考虑。③CRRT的模式对CRRT的清除产生显著影响，总体而言，药物的滤过效率CVVHDF ＞ CVVHD ＞ CVVH［20］，而即使相同模式下超滤液流速不同，剂量方案也有差异。有相关研究已列举了常见抗菌药物分别在不同模式和不同超滤液流速下的推荐剂量［21-22］，在实际操作中可作参考。④有研究者证实了临床药师干预CRRT时抗菌药物剂量调整对临床抗感染疗效有改善作用［22-23］，但仍缺少大数据的支持，有待进一步研究排除患者个体化差异和CRRT机械因素对抗感染预后的影响。⑤目前关于CRRT时的抗菌药物的给药剂量，主要参考国内外文献进行剂量的调整，是否符合国人体质有待进一步研究验证，笔者认为相关部门也应出台相应指南来规范CRRT时药物剂量调整的用药行为。⑥限于医院目前的条件，未开展血药浓度的监测，只能依据最新循证资料进行剂量调整，但最合理的给药方案还是应建立在血药浓度监测的基础之上。

总之，危重患者CRRT抗菌药物的剂量选择是临床药师参与临床治疗团队，开展药学监护的一个很好的切入点。临床药师利用其药学专业知识和CRRT抗菌药物剂量调整相关文献进展，对CRRT患者开展具有针对性的药学监护，协助医生设计个体化的给药方案，既有助于改善CRRT患者药物治疗的现状，提高CRRT患者抗菌药物使用的安全性和有效性，也能提升临床药师参与临床的作用与价值。

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Practice and experience of clinical pharmacist adjusting antibacterial dose for critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy

JIANG Jie， SHI Xia-ying， ZHANG Yi-fang， WANG Ling， SHEN Nan-nan（Department of Clinical Pharmacy， Shaoxing Municipal Hospital， Shaoxing 312000， China）

Antibacterial doses for critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy （CRRT） are complicated because of the heterogeneity among individual patients and the infuence of CRRT mechanical factors. An inappropriate dose may result in treatment failure and bacteria resistance with low blood concentration or drug toxicity with high blood concentration. In this article， cases performed pharmaceutical care by clinical pharmacists were discussed， such as carrying out special pharmaceutical care and offering individual dosing adjustment recommendations for patients receiving CRRT based on analysis of specifc clinical conditions， PK/PD parameters and literature. These measures ensure the safety and effcacy of drug use in anti-infective treatment.

Continuous renal replacement therapy； Antibacterial agent； Drug dosing adjustment； Critically ill patient；Clinical pharmacist； Pharmaceutical care

R978.1

B

1672 - 8157（2016）03 - 0182 - 04

蒋杰，男，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：jiangjie0202@163.com

（2015-12-24

2016-02-14）