1例甲状腺功能亢进性心脏病伴白细胞减少症患者的药学监护

许　懿，张　莉，徐建江（济南军区总医院药学部，山东 济南 250031）



·药物利用分析·

1例甲状腺功能亢进性心脏病伴白细胞减少症患者的药学监护

许懿，张莉，徐建江（济南军区总医院药学部，山东 济南 250031）

1例26岁男性患者，因“阵发性胸闷、憋气20 d”入院，入院后给予改善心功能、控制甲亢、升高白细胞、保肝等治疗。治疗过程中患者先后出现白细胞减少、药物性肝损伤等药品不良反应。住院期间临床药师对患者进行药学监护，从药物选择、药物使用、药品不良反应处理等方面提出个体化用药建议，同时对患者进行用药教育。经对症治疗后，患者心功能得以改善，甲状腺功能降低，白细胞及肝功能均恢复至正常水平。

甲状腺功能亢进性心脏病；白细胞减少症；药物性肝损伤；药学监护

甲状腺功能亢进性心脏病（hyperthyroidism heart disease，HHD）是指在甲状腺功能亢进时，甲状腺素对心脏的直接或间接作用所致的心脏扩大、心房纤颤、心肌梗死、心力衰竭、病态窦房结综合征、心肌病等一系列心血管症状和体征的一种内分泌代谢紊乱性心脏病。对患者生命和健康的影响仅次于甲亢危象，是甲亢患者死亡的重要原因之一。由于抗甲状腺药物易引起白细胞减少及肝功能损伤等多种不良反应，使治疗难度进一步增加，对医师和临床药师提出了更高要求。本文通过1例HHD伴白细胞减少症并引发药物性肝损伤患者的药学监护，探讨临床药师如何协助医生在复杂病例的治疗过程中发挥作用，为临床药师参与此类临床治疗实践提供参考。

1　病例概况

患者，男性，26岁，因“阵发性胸闷、憋气20 d”入院。7年前患者于当地医院查体发现甲状腺功能亢进，并给予药物治疗（具体药物不详）。患者自述规律服药约半年，之后未再规律服用治疗甲亢的药物。20 d前患者在活动后出现胸闷、憋气症状，无大汗，无肩背部放射痛，无恶心、呕吐，无头痛、头晕，无咳嗽、咳痰，无黑曚、晕厥等症状，于当地医院行心电图检查示：心房纤颤，诊断为“HHD，心房纤颤”，住院治疗（具体药物及方案不详），5 d后自觉胸闷、憋气症状稍有缓解出院。出院后患者自述胸闷、憋气症状时有发生，性质同前，于活动后加剧，为求进一步治疗来我院就诊，门诊以“HHD，心房纤颤，心功能不全”收入我院心内科。

入院体检：T 36.5 ℃，P 60次·min-1，R 19次·min-1，BP 137/64 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，精神尚可，全身皮肤黏膜无黄染、出血点、蜘蛛痣，双下肢有色素沉着，暗斑，甲状腺正常，未触及明显震颤，未见包块，心界正常，HR 60次·min-1，心律绝对不齐，A2＞ P2，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，未闻及心包摩擦音，双下肢轻度凹陷性水肿。辅助检查：血常规：白细胞（WBC）3.17×109·L-1，中性粒细胞（N）1.51×109·L-1；生化检查：N端脑利钠肽前体（NT-proBNP）751.7 ng·L-1，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）37.13 pmol·L-1，游离甲状腺素（FT4）＞ 78.13 pmol·L-1，促甲状腺激素（TSH）＜ 0.01 μIU·mL-1，丙氨酸氨基转移酶（ALT）22 IU·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）39 IU·L-1，碱性磷酸酶（AKP）62 IU·L-1，总胆红素（TBIL）10.2 μmol·L-1，直接胆红素（DBIL）2.4 μmol·L-1；肾功、凝血、电解质均正常。心电图：心房纤颤，左室高电压。胸部正侧位片：心脏增大，右侧胸腔少量积液。心脏彩超：全心大，三尖瓣返流（中度），肺动脉瓣返流（轻度），肺动脉高压（轻度），心包积液（微量），左室收缩功能正常，左室射血分数62％。

入院诊断：HHD；心房纤颤；心功能Ⅲ级（NYHA分级）。

2　主要治疗经过及临床药学监护

确诊后患者拒绝131I治疗，要求行药物治疗，遂于入院后给予患者无碘普食及改善心功能、控制甲亢、升高白细胞等药物治疗。一周后患者肝功能出现异常，遂给予患者保肝治疗。住院期间根据患者病情变化对治疗方案进行多次调整。经治疗，患者甲功较前下降，肝功、血常规水平趋于正常，病情好转出院。出院诊断：甲状腺功能亢进；HHD，心功能不全；心房纤颤；白细胞减少症；肝功能损伤。

2.1心功能不全的药学监护

心功能不全和心律失常是HHD常见的心脏症状，在积极控制甲亢的同时，还应给予强心、利尿、扩血管及抗心律失常等对症治疗。该患者心功能Ⅲ级（NYHA分级）并伴有心房纤颤，入院后在积极抗甲亢治疗的同时，给予呋塞米、螺内酯、培哚普利及琥珀酸美托洛尔等药物减轻心脏负荷、减少水钠潴留及控制房颤等对症治疗，并于3 d后加用10％氯化钾（7.5 mL，qd）以补充利尿药导致的钾流失。为防止直立性低血压，初始给予患者琥珀酸美托洛尔缓释片11.875 mg，qd，6 d后递增为23.75 mg，qd。入院11 d后患者自觉胸闷、憋气症状明显缓解，双下肢水肿减轻，NT-proBNP降至522.4 ng·L-1，遂将呋塞米20 mg，qd，iv调整为20 mg，qd，po，螺内酯20 mg，tid调整为20 mg，bid。治疗过程中，临床药师对患者电解质水平、血压、心率及相关药品不良反应进行了严密监测，期间患者血钾、血钠、血压、心率均处于正常范围，亦未出现培哚普利引起的干咳症状，心功能得到明显改善。

2.2抗甲状腺治疗的药学监护

有效地抗甲状腺治疗是HHD的治疗关键［1］。抗甲状腺药物主要有甲巯咪唑（MMI）及丙硫氧嘧啶（PTU），其常见的不良反应有皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎等［2］。因此，使用抗甲状腺药物时应严密监测患者血常规及肝功能。该患者入院时WBC和N均低于正常范围，属甲亢引起的粒细胞轻度减少，遂给予MMI（5 mg，tid）抗甲状腺治疗的同时加用利可君片（20 mg，tid）进行升白治疗，3 d后复查血常规示WBC及N分别小幅回升至3.31×109·L-1及1.55×109·L-1，第8天分别升至3.92×109·L-1及1.66×109·L-1。但患者肝功能出现异常，入院第8天复查ALT及AST分别升至62 IU·L-1及68 IU·L-1，遂加用硫普罗宁（0.2 g，qd）进行保肝治疗，MMI剂量未作调整。治疗第12天复查甲功示FT3、FT4明显降低（FT37.71 pmol·L-1、FT441.52 pmol·L-1），但WBC及N均较前下降（WBC 3.45×109·L-1、N 1.59×109·L-1），且转氨酶持续升高（ALT 94 IU·L-1、AST 72 IU·L-1），此时考虑为MMI引起的粒细胞减少及药物性肝损伤等不良反应，遂停用MMI并及时调整升白及保肝治疗方案。为控制患者甲亢症状，临床药师建议将琥珀酸美托洛尔改为抗甲状腺效果更好的普萘洛尔（10 mg，tid），这是因为普萘洛尔能减轻交感神经兴奋，阻断甲状腺激素对心肌的直接作用，除阻断β受体外，还可抑制T4转换为T3，可明显改善甲亢症状。2 d后患者转氨酶下降（ALT 79 IU·L-1、AST 49 IU·L-1），WBC、N分别升至3.93×109·L-1及2.21×109·L-1。考虑到停用抗甲状腺药物可能加重患者心衰症状，同时根据MMI半衰期长、可每天单次服用且副作用呈剂量依赖性等特点，临床药师建议继续使用MMI，将用法用量改为10 mg，qd，以上建议医师予以采纳。治疗第18天复查示患者转氨酶持续回落（ALT 64 IU·L-1、AST 43 IU·L-1），WBC及N逐渐升至正常水平（WBC 4.21×109·L-1、N 2.32×109·L-1），同时甲功明显降低（FT35.66 pmol·L-1、FT424.87 pmol·L-1），治疗期间患者亦未出现皮疹、皮肤瘙痒等其他不良反应，表明该治疗方案安全、有效。

2.3升白治疗的药学监护

甲亢疾病本身及抗甲状腺药物均可引起白细胞降低，为治疗带来一定难度。常规的升白药物分为一般升白药、粒细胞集落刺激因子和激素类升白药。对于轻度粒细胞减少时可选用一般升白药，对于较为严重的可选用粒细胞集落刺激因子和激素类升白药［3］。患者入院时，医师选用利可君片治疗甲亢导致的轻度粒细胞减少。但随着MMI的使用，治疗11 d后患者WBC和N又较前下降，属抗甲状腺药物导致的粒细胞减少症。指南建议，使用抗甲状腺药物发生WBC减少（＜ 4.0×109·L-1）但N ＞ 1.5×109·L-1时通常不需停药，可减少抗甲状腺药物剂量，加用一般升白药物［2］。因此停用MMI 2 d后临床药师建议减量使用MMI，同时将升白治疗方案调整为利可君片30 mg，tid，加用维生素B4片10 mg，tid，医师采纳。此后复查血常规示WBC及N逐渐恢复至正常。由于粒细胞减少易引起感染、败血症等严重并发症，治疗期间临床药师对患者进行严密监护，嘱患者注意饮食卫生，少食生冷食物，日常佩戴口罩并减少活动范围，同时做好自身清洁工作，尽量避免诱发感染。经监护，患者住院期间未出现发热、咽痛、全身不适等感染症状，血常规亦趋于稳定。

2.4药物性肝损伤的药学监护

由于甲亢及抗甲状腺药物均可引起转氨酶升高，因此指南建议在用药前应检查患者基础肝功能，以区别是否是药物的副作用［2］。该患者入院时否认肝病病史，抗甲状腺治疗前肝功能处于正常水平，使用MMI后转氨酶水平逐渐升高，用药第11天ALT已升至正常值上限2倍以上，可认定为MMI引起的药物性肝损伤。硫普罗宁属解毒类保肝药，可通过提供巯基、抗组胺及清除自由基等起到保肝作用。但使用该药4 d后患者转氨酶持续上升，说明患者对硫普罗宁不敏感。该患者ALT ＞ 2×ULN，ALP正常，属于肝细胞性肝损伤［4］。有文献报道，促肝细胞再生药多烯磷脂酰胆碱与还原型谷胱甘肽联合应用对药物引起的肝细胞性肝损伤疗效明显［5］。多烯磷脂酰胆碱为保护肝细胞膜一线药物，能够对已破坏的肝细胞膜结构进行修复，增加膜流动性和稳定性，使受损肝功能和酶活力恢复正常［6］。还原型谷胱甘肽常用于酒精、病毒、药物及其他化学物质所致肝损伤的辅助治疗。因此，临床药师建议停用硫普罗宁，加用多烯磷脂酰胆碱（465 mg，qd）与还原型谷胱甘肽（1.2 g，qd），医师采纳。2 d后患者转氨酶回落，恢复使用MMI后转氨酶仍继续降低，治疗期间亦未出现恶心、呕吐、黄疸、右上腹痛等症状，说明该保肝治疗方案有效。

2.5患者教育

患者自述7年前初患甲亢时仅规律服药半年，之后未再规律服用抗甲状腺药物，说明该患者服药依从性较差。为提高患者依从性，临床药师告知患者其所患HHD正是由于甲亢症状长期得不到控制所致，若不规律服药可导致心衰症状进一步加重，严重影响生活质量。由于甲亢属消耗性疾病，且患者伴心功能不全，临床药师嘱其饮食以低盐、低脂、高热量、高蛋白、高B族维生素（如瘦肉、豆类）等为宜，但要少量多餐，以免进食过饱增加心脏负担，同时避免吃含碘盐、含碘高的海产品（如海带、紫菜）及刺激性食物（如浓茶、咖啡）。考虑到患者长期服用MMI易引起粒细胞减少及肝功能损伤等不良反应，临床药师嘱患者平时注意保暖及饮食卫生，避免着凉、感冒，一旦出现咽痛、发热、恶心、呕吐、右上腹痛、皮肤黏膜黄染等症状应立即就诊。同时嘱患者出院后注意休息，避免过度劳累及精神刺激，并于半月内门诊复查。

3　讨论

HHD在甲亢患者中的发病率为10％ ～ 20％，主要临床表现为心律失常、心力衰竭和心脏扩大等症状，多发生于甲亢病程长而未得到很好治疗的病情较重的患者［1］。本例患者病情较为复杂，治疗原发疾病的同时又出现多种药品不良反应，进一步增加了治疗的难度。在整个治疗过程中，临床药师协助医师充分权衡利弊，从药动学、药效学等方面为医师提出合理用药建议，根据患者病情变化制定出个体化、最优化的治疗方案，确保了患者用药的安全性和有效性。同时临床药师还对患者药物治疗全过程进行药学监护，就用药注意事项、患者依从性、日常饮食、生活方式等方面对患者进行了用药教育，得到了患者的认可，为今后深入开展临床药学工作起到积极作用。

［1］ 任文艳，沈闻文.对62例甲亢性心脏病患者的临床用药及注意事项探讨［J］.当代医药论丛，2014，12（3）：260-261.

［2］ 中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症［J］.中华内科杂志，2007，46（10）：876-882.

［3］ 吴娇芬，吴光亮，马俐丽，等.甲亢伴粒细胞减少患者的药学服务切入点探讨［J］.中国药师，2013，16（9）：1399-1401.

［4］ Chalasani NP， Hayashi PH， Bonkovsky HL， et al. ACG Clinical Guideline： the diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury［J］. Am J Gastroenterol， 2014， 109（7）： 950-966.

［5］ 陈发明.用还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱治疗急性药物性肝损害的效果研究［J］.当代医药论丛，2015，13（15）：163-164.

［6］ 陈永刚，朱兴婕.还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱治疗急性药物性肝损伤的临床疗效［J］.中国药物经济学，2015，10 （1）：55-56.

Pharmaceutical care on a patient of thyrotoxic heart disease with leukopenia

XU Yi， ZHANG Li， XU Jian-jiang（Department of Pharmacy， the General Hospital of Jinan Military Command， Jinan 250031， China）

One 26-year-old male patient was hospitalized for paroxysmal chest distress and breathing obstruction for 20 days. After hospitalization， the patient received therapy in respect of promoting cardiac function， antithyroid， increasing leukocytes and protecting liver funtion. Adverse drug reactions （ADR） such as leukopenia and drug-induced liver injury were occurred successively during the treatment. Clinical pharmacists gave pharmaceutical cares and medication education to the patient， and provided individual medication suggestions of drug selection， drug use， ADR treatment to the physicians. After the treatment， the cardiac function of the patient was promoted， the thyroid function was decreased， meanwhile leukocytes and liver function recovered to the normal levels， which indicated that the therapeutic scheme was safe and effective.

Thyrotoxic heart disease； Leukopenia； Drug-induced liver injury； Pharmaceutical care

R977.1

A

1672 - 8157（2016）03 - 0154 - 03

徐建江，男，主任医师，主要从事医院药学工作。E-mail：xujianjiang666291@126.com

许懿，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：xuyi8375@126.com

（2016-01-22

2016-03-21）