541例马来酸桂哌齐特药品不良反应报告及风险因素分析

胡鹏洲，马　亮，郭代红，范　琦，王啸宇（.重庆医科大学，重庆 40006；.解放军总医院药品供应中心，北京 00853）



·案例分析·

541例马来酸桂哌齐特药品不良反应报告及风险因素分析

胡鹏洲1，马亮2，郭代红2，范琦1，王啸宇2（1.重庆医科大学，重庆 400016；2.解放军总医院药品供应中心，北京 100853）

目的：通过自发ADR报告分析，探索马来酸桂哌齐特的临床用药风险相关因素，为进一步开展临床安全性评价研究提供依据。方法：采用回顾性研究方法，提取解放军ADR监测中心数据库中所有马来酸桂哌齐特ADR报告数据，并对患者年龄、用法用量、ADR累及系统/器官及主要临床表现等进行统计分析。结果：541例ADR报告中，严重ADR及新的ADR报告构成比分别为3.32％、9.24％；发生ADR的患者中，以50岁以上人群居多（79.48％）；马来酸桂哌齐特日剂量320 mg使用最多（73.01％）。最常见ADR的临床表现为中枢及周围神经系统损害（38.01％）；8例血液系统ADR均为白细胞减少（1.21％），白细胞低值为（1.76 ～ 3.70）×109·L-1，严重程度与用药时间可能存在相关性。结论：马来酸桂哌齐特所致ADR相对较轻，通过强化血压、血象监测可有效防止出现严重ADR。该药所致血液系统ADR与用药时间的相关性仍需通过大样本研究获取安全性再评价证据。

马来酸桂哌齐特；药品不良反应；严重低血压；白细胞减少

马来酸桂哌齐特是哌嗪类弱钙离子通道阻滞剂，可扩张血管平滑肌，同时还兼具内源腺苷增效和改善微循环的作用，临床用于心脑血管及周围血管疾病患者获较好疗效［1］。但涉及其可能存在的安全性风险一直存在争议，上世纪90年代初欧洲部分国家因其可引发粒细胞缺乏而将其撤市［2］，国内自2005年使用至今，相关药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）报道多为小样本病例报告和文献分析。笔者拟通过对马来酸桂哌齐特引起的ADR特征作全面的分析，探索该药的临床用药风险相关因素，为深化其临床安全性评价研究提供理论依据。

1　资料与方法

采用回顾性研究方法，提取2008年1月- 2016年3月期间解放军ADR监测中心数据库中第一怀疑药品为马来酸桂哌齐特，且关联性评价结果为“可能”、“很可能”、“肯定”的ADR报告数据，共计541例。应用Excel软件对ADR报告中患者的一般情况、用药情况、ADR发生情况、关联性评价、评级结果等进行统计分析，重点关注严重ADR和血液系统ADR。

2　结果

2.1报告概况

541例报告中，男性255例（47.13％），女性286例（52.87％）；年龄13 ～ 98岁，平均年龄（61.91 ± 15.74）岁，其中以70 ～ 79岁年龄段患者发生严重ADR报告最多（6例，33.33％）；有过敏史52例；关联性评价结果“肯定”43例、“很可能”149例、“可能”349例。详见表1。

表1　患者年龄段分布情况Tab 1　Age distribution of the patients

2.2用药情况

如表2所示，按照说明书推荐的用药量320 mg/日，有395例（73.01％）；而超剂量用药640 mg/日，有7例（1.29％）。用药适应证以心脑血管疾病常见，用于改善糖尿病、骨科疾病微循环次之。ADR发生时间及严重ADR临床表现详见表3。400例（73.94％）ADR发生时间在0 ～ 2 h，超过2周11例（2.04％）。

表2　使用剂量分布情况Tab 2　Distribution of daily dose

2.3不良反应分布情况

541例报告中，一般报告482例（89.09％），新的一般41例（7.58％），严重9例（1.66％），新的严重9例（1.66％）。累及系统/器官最多的依次为神经系统（252例次，38.01％）、消化系统（111例次，16.74％）和皮肤及附件损害（108例次，16.29％）。详见表4 ～ 5。

2.4血液系统不良反应

白细胞减少6例，白细胞减少合并血小板下降2例，共计8例。患者年龄43 ～ 81岁，用药时间2 ～ 16 d，白细胞低值（1.76 ～ 3.70）×109·L-1，2例血小板计数分别为81×109·L-1、91×109·L-1。2例对症予以药物治疗，结局均为好转。详见表6。

表3　ADR发生时间及严重ADR临床表现Tab 3　Occurrence time of ADR and clinical manifestations of severe ADR

表4　ADR严重程度及主要临床表现Tab 4　Severity of ADR and the major clinical manifestations

表5　ADR累及系统/器官及构成比分布情况Tab 5　Distribution of system/organ involved in ADR

3　讨论

3.1人群分布特征

541例马来酸桂哌齐特引起的ADR表现大多轻微，少见严重ADR发生，主要是首次用药后患者出现不耐受，一般停药后可自行缓解。其人群分布的一个显著特点是，50岁以上患者比例高达79.48％；该药的临床适应证为心脑血管方面疾病，用药人群也以中老年人为多，而随着年龄增加出现的肝肾功能减退，导致经肝代谢的马来酸桂哌齐特体内代谢较正常人缓慢，体内药物蓄积导致A型ADR发生，可能是中老年患者ADR报告较为集中的重要原因。

表6　血液系统不良反应报告简要情况Tab 6　Brief information of the ADR reports of hematological system

3.2ADR临床表现

ADR表现中，以神经系统、消化系统、皮肤及附件损害最为多见，96.67％为较轻ADR，表现症状多为头晕、头痛、心悸、恶心、呕吐、皮疹、瘙痒等，有73.94％的ADR在用药后2 h内发生，这些表现与文献报道基本一致［3］。另有4例新的严重ADR表现为低血压（最低72/50 mm Hg）需引起关注。马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，主要通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。一般性的头晕、面部潮红为此类药物临床常见的ADR表现，心血管系统的心律失常、心力衰竭也有报告［4］。考虑到该药的血管平滑肌松弛和外周血管扩张作用，推测很多在用药后速发的一般ADR有可能是低血压的不同表现，类似降压药用药后迅速出现系列低血压症状如恶心、心悸、头晕、面部潮红、心率加快、意识模糊等的首剂效应［5］，有必要注意监测血压的波动情况。另外应该重视的是2例咽喉不适、喉水肿，合并胸闷、瘙痒等，提示该药可能的致敏反应，注意了解患者过敏史。

3.3血液系统损害

20世纪90年代初在法国、意大利等因马来酸桂哌齐特引起粒细胞缺乏而将其撤市，但其引起粒细胞下降的具体发生机制尚不清楚。有分析认为该药引起的血液系统损害可能与其上市后的用药方法和药品质量有关［6］。通常药物引起的白细胞减少机制主要分为体内免疫反应和细胞毒性，前者与用药剂量无关，小剂量即可介导反应发生，后者具剂量相关性。本研究541例中仅有8例血液系统ADR，均表现为白细胞减少，详细分析如下：

3.3.1药品质量的相关性 田艳等［7］曾分离纯化桂哌齐特中三个杂质并分别评估其对小鼠血液系统的影响，观察到其中氮氧化物杂质是引起白细胞下降的主要物质，并据此认为采用薄层色谱法无法控制其限量，可能是20世纪90年代桂哌齐特国外上市后引发严重血液系统ADR的一个重要原因。国内近年来相关报道较少，一方面得益于生产工艺的改进和质控手段提升，另一方面可能与推荐用药量的下调有关。

3.3.2用药剂量及用药时间的相关性 目前国内该药的药品说明书推荐日剂量为320 mg，541例ADR报告的用药日剂量大多数为320 mg，少数患者按照说明书要求酌情减量，极少数超量用到640 mg。8例白细胞减少ADR报告中的用药日剂量为160 ～ 320 mg。法国及日本桂哌齐特引起严重粒细胞缺乏的病例报道中，日使用剂量范围则为600 ～ 1200 mg，其中一例致死案例用量1200 mg并持续50 d［8-9］。8例白细胞减少ADR报告的统计结果显示，用药时间（2 ～ 16 d）与白细胞检测最低值（3.70 ～ 1.76×109·L-1）间存在一定的相关性（r = - 0.713 57，P ＜ 0.05），提示用药时间越长可能引起白细胞下降越严重。文献中也有与此相一致的报道［10］。因此ADR与用药时间、用药剂量之间的相关性值得重点关注，并有待开展进一步的安全性评价研究。

3.3.3其他血细胞减少及预后 该药致单纯血小板减少亦有报道，但发生机制尚不清楚［11］；本研究中也有2例为白细胞减少合并血小板减少，程度较轻，分析认为这可能是中性粒细胞减少时伴随的多系血细胞减少，可同时合并贫血甚至全血细胞下降［12］。一般认为中性粒细胞下降到1.0×109·L-1时患者才有轻度感染风险，低于0.5×109·L-1时（粒细胞缺乏）易发生严重感染且与持续时间关系密切［13］。本研究8例血液系统损害报告均为白细胞计数，并无粒细胞数值，但预后较好，6例停药后好转，2例经治疗后好转。通常药物引起的白细胞减少在停药后5 ～ 10 d可自行恢复［14］，所以ADR发生后应及时评估用药疗效与风险，必要时停用，尽可能避免长时间用药。

综上，马来酸桂哌齐特引起的ADR相对较轻，强化血压、血象监测可有效防止出现严重ADR。血液系统ADR的发生与用药时间存有相关性，尚需开展大样本的进一步研究并探讨其发生机制，尤其应关注粒细胞的减少，为实施药品安全性再评价提供支持证据。在临床用药中出现疗效不佳时应优先考虑换用替代药物，不提倡增加用量，以免导致严重ADR发生率的升高。

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Analysis of 541 ADR reports associated with cinepazide maleate

HU Peng-zhou1， MA Liang2， GUO Dai-hong2， FAN Qi1， WANG Xiao-yu2（1. Chongqing Medical University， Chongqing 400016，
China； 2. Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

Objective： To research the possible risk factors of cinepazide maleate by analysing the spontaneous ADR reports and provide references for advanced clinical safety evaluation. Methods： With the retrospective method， all the ADR reports of cinepazide maleate were extracted in the database of PLA ADR monitoring center. The data in respect of patients' age， dosage and administration， systems and organs involved in ADR and clinical manifestations were analyzed statistically. Results： Among the 541 ADR reports， the severe and the new ADRs accounted for 3.32％ and 9.24％ respectively， beyond 50 years old was 79.48％，the used daily dose of 320 mg （73.01％） and the impairment of central and peripheral nervous system （38.01％） was the commonest. All of the 8 hematological system ADRs was leucopenia （1.21％）， WBC range from 1.76 × 109·L-1to 3.70 × 109·L-1， and a close correlation between the severity and the time of medication could be indicated. Conclusion： ADRs caused by cinepazide maleate is slight， severe ADRs can be prevented effectively by strengthening the monitoring of blood pressure and hemogram. To validate the correlation between the severity and the time of medication still need wider study.

Cinepazide maleate； Adverse drug reaction； Severe hypotension； Leucopenia

R969.3

A

1672 - 8157（2016）03 - 0167 - 04

2014年全军后勤科研重点项目（BWS14R039）

郭代红，女，主任药师，硕士生导师，主要从事临床药学及药物警戒研究，E-mail：guodh301@163.com；范琦，女，教授，硕士生导师，主要从事药物分析研究，E-mail：fanqi787@ gmail.com

胡鹏洲，男，硕士研究生，研究方向：临床药学。E-mail：18523027672@139.com

（2016-03-26

2016-04-30）