依替米星致泌尿系统不良反应/不良事件报告分析

毛　璐，周应群（.北京积水潭医院药剂科，北京 00035；.北京市药品不良反应监测中心，北京 00054）



依替米星致泌尿系统不良反应/不良事件报告分析

毛璐1，周应群2（1.北京积水潭医院药剂科，北京 100035；2.北京市药品不良反应监测中心，北京 100054）

目的：了解依替米星相关的泌尿系统不良反应/不良事件（ADR/ADE）的发生特点和规律，为临床合理用药提供参考。方法：收集北京市不良反应中心2010年1月 - 2014年12月期间收集的依替米星相关的不良反应报告，检索涉及泌尿系统的不良反应，对用药剂量、发生时间、不良反应症状及转归等信息进行统计分析。结果：共收集依替米星相关的不良反应报告746份，其中泌尿系统不良反应病例14例（1.9％），患者出现不良反应时间最长为连续用药18 d，中位数为4.5 d。依替米星致泌尿系统不良反应主要表现为血肌酐、尿素氮升高，少尿，血尿，急性肾功能衰竭3例，严重不良反应7例。结论：依替米星可导致泌尿系统不良反应，老年、男性患者发生率更高，重者可致严重肾功能衰竭，临床应根据细菌学结果和患者年龄等情况综合考虑优选药物，用药期间应注意监测患者肾功能，有条件监测血药浓度，以减少不良反应的发生。

依替米星；药品不良反应；药品不良事件；肾损害

硫酸依替米星系半合成氨基糖苷类抗生素，是我国自行研制的Ⅰ类新药，其抗菌谱广、抗菌活性强、抗交叉耐药性好。随着临床应用范围的扩大，该药所致不良反应报告数量也逐渐增多，在全军抗感染药物药品不良反应/事件分析报告中，依替米星的不良反应已占全部氨基糖苷类药物不良反应的71.08％［1］，该药说明书未记载会引起急性肾功能不全、急性肾功能衰竭等严重的不良反应，易被临床忽视。笔者收集北京市不良反应中心2010 - 2014年上报的依替米星相关不良反应/不良事件报告，并对其中引起泌尿系统不良反应病例进行分析，以期对临床提供警示作用，为促进该药在临床的合理使用提供理论参考。

1　资料与方法

收集国家药品不良反应监测系统中北京地区2010年1月 - 2014年12月期间上报的依替米星相关的不良反应/不良事件报告表（数据由北京市不良反应监测中心提供），筛选出其中泌尿系统不良反应病例，即不良反应名称为“肾功能异常”，“少尿”，“血尿”，“急性肾衰竭”等，对病例年龄、性别、诊断、用药剂量和时间、并用药物、临床表现、不良反应发生后的处理及预后等信息进行统计分析。使用SPSS17.0软件对数据进行统计学处理。

2　结果

2.1一般资料

共收集依替米星相关的不良反应/不良事件报告746份，男女比例为273/473，患者平均年龄（48.01±19.49）岁。涉及泌尿系统不良反应14例，占1.9％（14/746）。男性9例，女性5例。将泌尿系统不良反应的患者性别分布与依替米星导致的其他不良反应进行对比，差异具有统计学意义。依替米星导致泌尿系统不良反应的患者性别比例与总体不良反应的性别比例不同，男性发生率高于女性（χ2= 4.71，P ＜ 0.05）。发生泌尿系统不良反应患者年龄最大86岁，最小36岁，＞ 60岁老年患者9例，平均年龄（66.90±16.05）岁，与依替米星导致其他不良反应患者的平均年龄存在显著性差异（P = 0.000）。严重不良反应7例，均因肾功能不全或肾功能衰竭导致住院时间延长。

2.2用药情况

依替米星用法涉及如下4种：0.1 g，bid；0.2 g，qd；0.25 g，qd；0.3 g，qd，均未超过说明书规定成人常用剂量。在剂型方面：粉针剂3例，注射液6例，硫酸依替米星氯化钠注射液2例，仅标明通用名为硫酸依替米星未标明剂型的3例。

患者原患疾病和用药目的详见表1。

表1　患者用药目的及原患疾病分布Tab 1　Distribution of the purpose of drug use and the disease of patients

合并用药：单独应用依替米星的6例，有并用药物的8例。合并伊曲康唑和头孢哌酮舒巴坦1例，吲哚美辛呋喃唑酮栓和氨酚待因1例，合并甲硝唑、替硝唑、阿奇霉素、克林霉素、万古霉素、七叶皂苷各1例。

2.3不良反应发生时间

2例患者用药当天即出现药品不良反应，其余患者出现不良反应时间最长为18 d，中位数为4.5 d。

2.4不良反应表现

依替米星致泌尿系统不良反应主要表现为少尿（4例次），血尿（3例次），肌酐升高（11例次），血尿素氮升高（8例次），诊断为急性肾功能衰竭3例。

2.5治疗转归

1例少尿患者治愈，10例截止报告时间好转，3例患者遗留肾功能不全后遗症。

3　引起急性肾功能衰竭病例解析

病例1：患者，男性，78岁，体质量50 kg，行胃癌根治术，手术预防用药选择依替米星（0.3 g，qd）及奥硝唑，术后7 d停用奥硝唑，测血肌酐（Cr）：71 μmol·L-1，血尿素氮（BUN）：4.95 mmol·L-1，继续使用依替米星，术后9 d出现发热，考虑感染，连续应用依替米星共计18 d。患者出现少尿，停药2 d后Cr 306 μmol·L-1，BUN 19.1 mmol·L-1，Cr和BUN进行性升高，考虑急性肾损伤，转入ICU接受9 d持续血液滤过治疗，Cr维持在400 ～ 450 μmol·L-1，诊断为急性肾功能衰竭，后患者转院治疗，预后不详。

患者胃癌根治术选择依替米星联合奥硝唑不符合指南推荐，而且患者78岁，体重较轻，根据化验结果Cr 71 μmol·L-1，推算其肌酐清除率为53 mL·min-1，根据其肌酐清除率应给予依替米星0.15 g，qd，但临床并未注意药物减量。在预防用药48 h后，未停药，一直使用成人最大剂量0.3 g，qd，长达18 d，用药时间过长。患者超剂量超疗程使用依替米星是诱发肾功能衰竭的主要原因，亦不能排除感染因素，该例药品不良反应关联性评价结果为可能。

病例2：患者，男性，37岁，体质量100 kg，左踝部皮肤软组织挫裂伤，行左踝外伤清创缝合术，既往2年前右肾结石病史，术后应用依替米星剂量为0.3 g，qd，同时合并使用克林霉素。患者用药次日出现乏力，双下肢、双眼睑肿胀，胸闷、平卧时较重，恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，非喷射状，无呕血、黑便，未予以重视，连用3 d后患者出现呕吐，胸闷，乏力，双眼睑、双下肢肿胀进行性加重，自觉尿量减少，停用依替米星，但症状持续加重，至术后1周时因“恶心、双下肢水肿”就医，查Cr 1905 μmol·L-1，BUN 50.24 mmol·L-1，WBC 10.1×109·L-1，K+9 mmol·L-1。诊断为急性肾功能衰竭、高钾血症，入住ICU给予连续血液净化治疗，2 d后Cr 1571 μmol·L-1，BUN 45.65 mmol·L-1，K+降至4.48 mmol·L-1，后转上级医院继续治疗。

患者清创缝合术预防感染根据指南推荐应首选能够覆盖阳性球菌的一、二代头孢菌素，患者使用依替米星联合克林霉素作为预防用药无细菌学及流行病学依据，而且是术后应用，达不到预防感染的目的，如果该患者选择其他感染药物作为预防用药，很可能会避免该不良反应的发生。

病例3：患者，男性，60岁，混合痔、血栓性外痔，行混合痔外剥内扎术、外痔血栓剥离术，术前生化检查均正常，术前给予氨酚待因止痛，术中使用吲哚美辛呋喃唑酮栓，术后应用依替米星0.2 g预防感染，输注依替米星4 h后，患者出现肉眼血尿，继而患者出现头晕、恶心、腹胀等症状。急查生化Cr 203 μmol·L-1；尿常规检查：潜血（+++）、蛋白（+++）、白细胞（++），停用依替米星。此后患者持续少尿，肌酐进行性升高，2 d后Cr升至660 μmol·L-1，诊断为急性肾功能衰竭，间质性肾炎，经170 h床旁持续血滤及对症处理，患者尿量逐渐增多，至1个月后出院时肾功能仍未恢复正常。

患者老年男性肛肠手术，预防感染应选择能够覆盖革兰阴性杆菌、厌氧菌的抗感染药物，而该患者使用的依替米星无法覆盖厌氧菌，用药品种和用药时间均不合理。其次，在合并用药方面，使用氨酚待因和吲哚美辛均可增加肾损害的发生率。患者手术禁食禁水，入量不足，药物排泄延缓，依替米星在肾脏浓度进一步升高，更加重了肾脏不良反应发生的可能性，因此最终导致了急性肾功能衰竭的严重后果，不良反应关联性评价结果为可能。此病例提示临床对于手术患者特别是老年人，首先应该规范预防用药的品种选择。其次，如果遇到某些特殊情况确实需要使用依替米星，也应注意联合用药的选择，避免同时应用可能造成肾损害的药物，对于术前禁食水的患者应该注意补液，避免造成肾前性的肾损害，同时可以加速药物的排泄，减少药物在肾组织的蓄积。从多方面加以注意和规范可以减少或避免急性肾功能损害发生。

4　讨论

4.1不良反应与给药时间、剂量的关系

氨基糖苷类药物主要经过肾排泄，目前认为氨基糖苷类药物与肾脏小管细胞上具有多重配体的Megalin受体结合，通过该受体介导的细胞内吞作用，在肾脏小管细胞内蓄积［2］，依替米星在肾内半衰期约为2.5 d［3］，连续注射2周后，药物在肾组织内明显蓄积，可达血药峰浓度的10倍以上［4］。动物实验对比庆大霉素和依替米星，连续注射5 d后，肾脏组织中两种药物浓度没有差异，但依替米星组肾小管细胞凋亡数较庆大霉素组略少但无显著性差异，依替米星组的肾脏组织病理学改变轻［5-6］。该药说明书提示的不良反应为：耳、肾的不良反应发生率和严重程度与奈替米星相似，个别病例可见尿素氮（BUN），肾功能指标轻度升高，但停药后即可恢复正常。但未提及会引起肾功能不全及肾功能衰竭的不良反应。从动物实验结果推断，给药剂量越大，累积时间越长，肾组织浓度越高，引起肾小管细胞凋亡数量增加，出现肾损害的不良反应可能性越大，甚至造成不可逆的肾损害。本次调查中虽然患者的给药剂量均未超过说明书推荐的每日0.3 g的最大剂量，但是分析具体病例一部分需要减量的老年患者并未减量，属于超剂量使用。本次调查中，出现泌尿系统损害的时间中位数为4.5 d，但也有患者在使用药物初期及正常剂量下即出现泌尿系统损害，不排除特异质反应。

4.2依替米星引起泌尿系统损害的发生率与易发人群

该药引起泌尿系统损害的发生率目前尚无明确的数据，并未检索到依替米星导致泌尿系统损害的汇总分析文献，可检索到的均为临床疗效研究及不良反应个案报道。依替米星Ⅱ期临床试验106例患者中有2例BUN异常，而且可能与用药无关因此无法统计［7］，Ⅲ期临床试验肾毒性发生率为0.16％［8］，查阅文献选取例数大于300的临床研究，发现依替米星的肾损害发生率为0.19％ ～ 0.85％［9-10］，合并分析肾损害不良反应发生率为0.38％，应属于少见的不良反应。查阅文献，发现依替米星引起急性肾功能不全或急性肾功能衰竭的个案报道4例，2例为手术预防用药［11-12］，2例为治疗用药［13-14］，病例特点与本次调查中类似（如发生时间，患者年龄等）。本文收集的14例泌尿系统不良反应患者中手术预防用药4例（28.6％），而3例急性肾功能衰竭均为手术预防用药，可能与这部分患者体液波动较大，围手术期合并应用影响肾功能的药物较多有关。本研究中，发生泌尿系不良反应的患者年龄明显高于依替米星引起其他不良反应的患者年龄，说明该药引起泌尿系统损害更集中出现在老年患者中。本次调研中急性肾功能衰竭的3例患者均为男性，在发生泌尿系统不良反应的14例患者中，男女比例为9︰5，文献报道的4例患者也均为男性［11-14］。而746例依替米星整体不良反应统计中，男性占36.6％，将发生泌尿系统不良反应的患者性别与总体不良反应进行对比，发现男性患者泌尿系统不良反应的发生率明显高于女性，但具体机制仍有待进一步研究。

4.3依替米星的不合理使用及临床应用建议

由于依替米星给药方便，不用皮试，因此在临床应用较为广泛，但是不合理使用现象普遍存在。如某医院依替米星门急诊处方不合理率高达70.98％［15］，而另一家医院发现依替米星连续多月排名进入医院前10位，门诊依替米星处方不合理率达54.07％［16］，主要问题集中在遴选的药品不适宜、无适应证用药、老年人给药剂量不合理、联合用药指征不明确等［15-16］。2015版《抗菌药物临床应用指导原则》部分泌尿外科手术可使用氨基糖苷类与其他药物联合作为预防用药，部分胃肠手术和妇产科手术β-内酰胺过敏患者也可用氨基糖苷类与其他药物联用作为手术预防用药［17］，但未列出氨基糖苷类的具体品种。依替米星作为手术预防用药属于超说明书用药，存在一定风险。由于手术患者术前需要禁食水，术中也有体液波动，易出现入量不足的现象，围手术期易合并使用非甾体抗炎药、利尿剂等具有潜在肾损害的药物，特别对于老年患者以及本身存在肾脏疾病的患者，更易出现肾损伤，因此一般情况下不建议用于手术预防用药。如果部分手术患者确需将其作为手术预防用药，建议围手术期间注意补液，严格掌握预防用药时间。根据《抗菌药物临床应用管理办法》，依替米星为限制级使用抗菌药物，医疗机构和医务人员应当严格掌握使用抗菌药物预防感染的指证。严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对限制使用级抗菌药物敏感时，方可选用限制使用级抗菌药物［18］。而本次调研结果中符合适应证并根据药敏结果用药仅占21.4％，经验性治疗用药占50.0％，手术预防用药占28.6％，存在诸多不合理使用的现象，这也是导致某些患者发生不良反应的主要原因。因此，临床医生应该严格掌握该药的适应证，减少过度使用。另外临床上对于老年人，卧床、体重较轻者，有时血肌酐在正常范围内，但其肌酐清除率可低于正常，甚至存在中度肾功能不全，易被误以为肾功能正常而忽略调整剂量，因此在应用该药前应仔细对患者的肾功能进行评估，调整用量，减少依替米星的不合理使用。建议药品生产企业及时修改药品说明书，补充该药可能引起急性肾功能不全、急性肾功能衰竭的不良反应提示信息，以警示临床。

综上，依替米星可导致泌尿系统不良反应，虽总体发生率较低，但严重病例比例较高，老年、男性患者发生率更高，重者可导致严重肾功能衰竭，临床应根据细菌学结果和患者年龄等情况综合考虑进行用药，用药期间注意监测肾功能，有条件者可监测血药浓度，以减少不良反应的发生。

［1］ 朱曼，郭代红，凡超，等.军队医院22 605例抗感染药物药品不良反应/事件报告分析［J］.中国药物应用与监测，2015，12 （5）：284-288.

［2］ Nagai J， Tanaka H， Nakanishi N， et al. Role of megalin in renal handling of aminoglycosides［J］. Am J Physiol Renal Physiol，2001， 281（2）： F337-F344.

［3］ 郭巧珍，李培忠，关勇彪.高效液相色谱法测定大鼠血浆和肾脏中硫酸依替米星的含量［J］.解放军药学学报，2010，26（3）：247-249.

［4］ 毛璐，邢颖，卞婧，等.依替米星骨水泥植入剂在兔体内的局部组织释放及肾脏安全性考察［J］.中国药学杂志，2015，50 （18）：1619-1623.

［5］ 伊娜，刘敏，李忠东，等.实验观察依替米星和庆大霉素的肾脏毒性［J］.江苏医药，2012，38（14）：1616-1619.

［6］ 李培忠，孙永立，郑德琪，等.大鼠肌注抗生素89-07、阿米卡星和庆大霉素肾毒作用的比较［J］.中国抗生素杂志，1995，20 （6）：459-463.

［7］ 李家泰，赵彩云，侯杰，等.依替米星与奈替米星随机对照治疗细菌性感染多中心临床试验［J］.中国临床药理学杂志，2000，16（1）：10-14.

［8］ 周际安，田德英，杨道峰，等.注射用硫酸依替米星Ⅲ期临床试验［J］.中国抗生素杂志，2000，25（增刊）：1-5，39.

［9］ 董涛.注射用硫酸依替米星的临床不良反应分析［J］.中国医院用药评价与分析，2008，8（10）：795-796.

［10］ 陈永法，曹文帅.硫酸依替米星临床安全性研究综述［J］.中国药物经济学，2012，（6）：41-44.

［11］ 荆得乐，孙成春.硫酸依替米星氯化钠注射液致急性肾功能不全1例［J］.医药导报，2013，32（6）：823-824.

［12］ 张秀珍.依替米星致急性肾功能衰竭1例［J］.临床合理用药，2011，4（4A）：42.

［13］ 金燕.依替米星注射液引起急性肾功能衰竭1例［J］.中国现代应用药学杂志，2002，19（7）：102.

［14］ 陈珲，赵冠人，李国栋，等.硫酸依替米星氯化钠注射液致肾损害［J］.中国药物应用与监测，2012，9（2）：120-121.

［15］ 金文成，欧阳郢，孙禹威.我院门急诊依替米星用药合理性专项点评［J］.中国药师，2012，15（8）：1168-1170.

［16］ 刘伟，袁媛.我院门诊依替米星使用分析［J］.实用药物与临床，2014，17（6）：798-801.

［17］ 《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）［M］.北京：人民卫生出版社，2015：24.

［18］ 中华人民共和国卫生部.抗菌药物临床应用管理办法［J］.中华临床感染病杂志，2012，5（4）：193-196.

Analysis on urinary system adverse reactions and events induced by etimicin

MAO Lu1， ZHOU Ying-qun2（1. Department of Pharmacy， Beijing Jishuitan Hospital， Beijing 100035， China； 2. Beijing Center for ADR Monitoring， Beijing 100054， China）

Objective： To understand the situation and clinical features of urinary system adverse reactions and events induced by etimicin， and provide reference for rational drug use in clinic. Methods： The adverse reaction reports of etimicin were collected from Beijing adverse reaction center during January 2010 to December 2014， and the dosage， occurrence， symptoms and the outcomes of the urinary system adverse reactions induced by etimicin were statistically analyzed. Results： A total of 746 adverse reactions were collected， of which the urinary system adverse reactions were 14 cases （1.9％）. The longest time about ADR occurred were 18 days after administration continuously， the median time were 4.5 days. Adverse reactions symptoms of urinary system induced by etimicin included oliguria， hematuria， increased creatinine， elevated blood urea nitrogen， etc. Three cases were diagnosed as acute renal failure. There were seven cases of serious adverse reactions. Conclusion： Etimicin can cause urinary system adverse effects. Severe reactions can lead to renal failure. The elderly or male patients had higher incidence rate. Medication should be considered based on the results of bacteriological， patient's age and other comorbidities. During the drug administration， the renal function and drug blood concentration should be monitored to reduce the occurrence of adverse drug reactions.

Etimicin； Adverse drug reaction； Adverse drug event； Renal damage

R978.1

A

1672 - 8157（2016）03 - 0160 - 04

北京市优秀人才培养资助项目（2011D003034000018）

毛璐，女，副主任药师，主要从事临床药学、药品不良反应监测工作。E-mail：maolu@vip.163.com

（2015-11-10

2016-02-15）