炎症性心脏标志物与冠心病关系的研究进展

李俊平，王　阶

中国中医科学院广安门医院(北京 100053)



·综述与进展·

炎症性心脏标志物与冠心病关系的研究进展

李俊平，王阶

中国中医科学院广安门医院(北京 100053)

摘要：动脉粥样硬化是冠心病的基本病理表现，炎症不仅贯穿动脉粥样硬化发生、发展的全过程，而且也是稳定斑块向不稳定斑块转化的关键环节，进而影响冠心病的疾病进展与转归。选择合适的生物标志物监测病情变化，以期有效干预，提高病人生命质量。

关键词：冠心病；心脏标志物；高敏C反应蛋白；髓过氧化物酶；血浆五聚素3；白介素6

冠心病(coronary heart disease，CHD)是冠状动脉粥样硬化引起冠状动脉狭窄或阻塞，导致心肌缺血缺氧而引起的心脏病。据《中国心血管病报告2011》示，估计全国有2.3亿人罹患心血管病，心血管病死亡居各种死因的首位[1]，成为社会及家庭的巨大负担。炎症反应不仅参与动脉粥样硬化(AS)的进程，而且还影响粥样斑块的稳定，从而促进CHD稳定型心绞痛向不稳定的方向转化，影响疾病进展。研究及应用炎性心脏标志物，对CHD的发生、发展、病理生理变化、治疗及预后等有十分重要的意义。

1动脉粥样硬化与炎症反应

AS是冠心病的病理基础，其病灶深处含有脂质和坏死成分的脂核，上覆以突出于血管腔面的纤维帽，随着病程的进展，斑块可有纤维帽溃疡破裂，斑块内出血，斑块钙化等继发改变[2]，而炎症因子在高血压、血脂代谢异常等心血管危险因素作用下影响AS的始动和促进。1999年Ross[3]提出AS不是体内脂质简单的堆积，而是一种炎症性疾病，是机体对损伤的反应，从斑块形成到破裂都有炎性细胞及炎症介质的参与。易破裂斑块纤维帽上炎症反应，斑块基质降解增加合成减少，在触发因素作用下斑块破裂出血，血栓形成，临床表现为稳定型心绞痛发展成为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome ACS)。故炎症反应参与了冠心病的发生、发展与转归。

2炎性标志物

2.1高敏C反应蛋白(hs-CRP)1996年Shrive等[4]发现CRP是由5个完全相同的球形单体以非共价键形式结合，是分子量为1 115 000～140 000的血清β球蛋白。它是一种经典的急性时相反应蛋白，正常血清中其含量极少，在炎症急性期、恶性肿瘤、局部缺血、组织损伤等病人的血浆中，其含量可以千倍增加。当C反应蛋白(CRP)水平低于常规检测范围时，就需要更加灵敏的方法来检测，即高敏C反应蛋白的检测，主要适用于低活动度全身炎症反应。Paul等[5]的研究证实，以敲除apoE为背景的CRP转基因大鼠，由于CRP的过量表达，其主动脉粥样硬化病变加速。邵玉凤等[6]发现颈动脉粥样硬化病人hs-CRP水平比无颈动脉粥样硬化者高，且hs-CRP与颈动脉粥样硬化的严重程度呈正相关。在动脉粥样硬化斑块的形成过程中，CRP、补体复合物和泡沫细胞等沉积在动脉壁内，CRP可与脂蛋白结合，激活补体系统，产生大量炎症介质，释放氧自由基，造成血管内膜损伤、血管痉挛及不稳定斑块脱落，加重动脉粥样硬化及其所致的管腔狭窄。此外，hs-CRP能增加人动脉内皮细胞中纤维蛋白溶解主要抑制物、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制物1(PAI-1)等的表达和活性度，进而促进血栓形成及冠心病的进展。hs-CRP还可以促进单核细胞聚集、浸润至血管壁内，并发展为泡沫细胞。李祖新等[7]发现急性心肌梗死病人血清hs-CRP水平高于不稳定型心绞痛及稳定型心绞痛病人。在判定急诊胸痛病人病因时，hs-CRP的测定还可有助于预测心源性疾病的发生，这将有助于急诊科医生对心源性疾病的快速诊断[8]。此外，hs-CRP也是已知冠心病病人未来心血管病发病和死亡的预测指标。欧洲ECTA研究组资料显示，稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛病人hs-CRP浓度每升高一个标准差，非致命性心肌梗死或心源性猝死的相对危险增加45%。

2.2髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)MPO是中性粒细胞和单核细胞嗜天青颗粒产生的一种糖基化的四聚体血红蛋白，是中性粒细胞的活化标志物[9]，可以催化过氧化氢与氯的反应，生成次氯酸，参与集体的防御反应。次氯酸也可作用于低密度脂蛋白(LDL)酪氨酸残基产生酪酞基自由基而诱发LDL氧化的链反应[10]，AS斑块中有大量酪酞基自由基氧化LDL的产物，由MPO催化生成的酪酞基自由基在体内的LDL氧化过程中起主导作用，是形成动脉粥样硬化的关键原因。并且它与易损斑块的活动性密切相关，可通过促进脂质过氧化、斑块破裂、内皮脱落、斑块糜烂、内皮功能不良等机制促进易损斑块的发生与发展[11]。MPO亦可作为ACS的早期预测因子，并可预测其不良事件的发生[12]。马庆华等[13]临床试验显示ACS病人MPO水平高于稳定型心绞痛组，其诊断ACS的灵敏度为95.1%，特异度为86.55%，本法与临床诊断ACS方法进行Kappa检验，P<0.001，Kappa系数值为0.819，可作为预测ACS的炎症标志物之一，对ACS的鉴别具有重要意义。

2.3血浆五聚素3(PTX3)PTX3是一类含氨基酸的长链五聚体蛋白，属于炎症急性期反应蛋白，主要来源于心脏和血管，其生成后在体内存在时间较长，可作为炎症反应持续存在的标志物。研究发现，正常动脉组织可产生PTX3，而在粥样硬化斑块中的产生则更加明显[14]，它还通过与成纤维细胞生长因子2结合抑制血管新生内膜形成而促进斑块的发展[15]。马青青等[16]研究发现冠心病合并高血压病人PTX3水平明显高于冠心病组。并且，不稳定心绞痛和急性心肌梗死病人血清PTX3高于稳定型心绞痛病人[17]，由此，PTX3或许可以作为斑块稳定与否的监测指标。

2.4白介素6(IL-6)IL-6是一种淋巴因子，主要由活化的T细胞和成纤维细胞释放，其水平升高可促进血管内皮细胞及平滑肌细胞发生变性、坏死，可导致AS形成、粥样斑块破裂甚至血栓形成。循环中的IL-6可以刺激下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，与中心性肥胖、高血压和胰岛素抵抗这些心血管危险因素密切相关[18]。Patterson 等[19]发现，IL-6在男性冠心病的发病中发挥重要作用。剑桥大学通过前瞻性研究发现IL-6可与其他促炎因子形成级联反应，成为冠心病的独立危险因素[20]。此外，IL-6亦可联合其他炎性因子作为急性冠脉综合征发病和冠状动脉病变不稳定严重程度的预测因子[21]。

2.5其他随着研究的深入及技术发展，越来越多的炎症因子被证实与CHD的发生发展有密切关系。如肿瘤坏死因子、单核细胞趋化蛋白-1、可溶性CD40配体、热休克蛋白、脂蛋白相关磷脂酶A2等，但其灵敏度、特异性、检测的规程等有待于进一步研究，故普遍推广于临床还有一定的困难。

3小结

冠心病炎症因子成为炎症生物标志物必须具备一些条件，才能使其进入临床。Morrow和De Lemos制定了作为一个生物学标志物的标准：首先可重复检测且准确性高，费用合理，周期短；其次能提供临床评估所不能获得的额外信息；最后此标志物的水平可以对医学诊断有辅助作用。目前来说，很少有生物学标志物可以同时满足这三个条件，所以临床上常多个指标联合应用。未来在应用已知标志物的同时也应积极探索新的更加适合临床的炎症标志物，其特异性、灵敏度及检测的标准化操作等都是未来研究的内容。

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(本文编辑郭怀印)

(收稿日期：2015-10-16)

中图分类号：R541.4R256.2

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．014

文章编号：1672-1349(2016)06-0604-03

通讯作者：王阶，E-mail：lpp19860@126.com