冠状动脉生物可降解支架的研究现状

陶波 蒋学俊 方钊 鲁明

综述

冠状动脉生物可降解支架的研究现状

陶波 蒋学俊 方钊 鲁明

冠状动脉； 生物可降解支架； 聚合物； 金属合金

冠状动脉粥样硬化性心脏病[1]是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞致心肌缺血缺氧而引起的心脏病，已成为威胁人类生命的重要杀手。从1977年Gruentzig[2]第1例经皮冠状动脉腔内血管成形术（PTCA）开始，冠心病的治疗有了新的突破。随着介入心脏病学的发展、金属裸支架（BMS）及药物涂层支架（DES）的出现，经皮冠状动脉支架植入术（PCI）在冠心病的治疗上达到新的里程碑。但是金属裸支架长期存留在血管内造成血管壁慢性损伤，刺激内膜下平滑肌细胞增生，导致血管内再狭窄的发生[3]。而覆盖抗增殖药物的药物涂层支架（DES）虽然能够很好地抑制血管内膜增生，极大地减少血管内再狭窄的发生率，但仍然可以导致亚急性或晚期血栓形成，故需要12个月甚至更长时间的双联抗血小板治疗；并且药物涂层支架的金属异物存在也会导致血管的慢性炎症，长时间服药对患者的依从性和经济负担都是巨大的挑战[4]。因此，生物可降解支架（BDS）的出现成为必然的趋势。

1 生物可降解支架的优点

理想的冠状动脉生物可降解支架的优点[5,6]：①具有良好的组织相容性；②早期提供足够的机械支撑，随后完全降解，重建了血管的正常血流，降低了血栓形成的风险；③生物可降解性，降解产物对机体组织无害；④可携带比金属支架更多的抗增殖药物，局部缓慢释放；⑤较低的免疫源性和血栓源性；⑥使MRI等无创检查成为可能，便于患者术后的随访。

2 生物可降解支架的类型

目前主要研究的三大生物可降解支架为可降解聚合物支架、可降解镁合金支架及可降解铁合金支架。

2.1 生物可降解聚合物支架 生物可降解聚合物支架是目前研究最多的一种，它是以高分子聚合物为骨架，在早期提供足够的血管支撑，在体内经过代谢排出体外。目前美国食品药物管理局（FDA）批准用于人体的高分子聚合物有聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）、聚羟基乙酸（PGA）、聚羟基烷酸酯及聚乳酸/聚羟基乙酸（PLGA）共聚物等，其中聚乳酸（PLA）、聚羟基乙酸（PGA）研究最为广泛[7,8]。聚乳酸有左旋和右旋之分，由于人体内主要为左旋聚乳酸（PLLA），所以一般选用左旋聚乳酸。综合考虑机械性能、生物组织相容性及可降解性能，PLA及PGA最适合作为高分子骨架材料，而PLA强度高，降解较慢；PGA强度低，降解快。综合利用两者的优缺点，通过适当的作用，将两者共聚，得到不同的PLGA，满足对降解时间的调控。目前在全球范围内开展临床研究的有：日本Igaki公司的Igaki-Tamai支架（IT）、美国雅培公司的生物可降解依维莫司洗脱支架（BVS）、美国生物吸收公司的Ideal支架、美国Reva医疗科技公司的REVA支架、美国Elixir公司的DESOLVE支架、法国ART的ART18Z支架及上海微特生物技术公司的XINSORB支架。

2.1.1 Igaki-Tamai支架（IT） IT支架是最早的植入人体进行临床试验的可降解支架，它是以左旋聚乳酸（PLLA）为骨架，采用螺旋设计，完全降解大概需要24～36个月。1999年，Tamai等[9]公布了动物实验数据，显示6个月支架结构稳定。2000年，Tamai等[10]进行了临床试验研究，在15例患者的19处病变植入25例支架，术后30 d没有发生血管内血栓和主要心脏不良事件，并且第一次证实与裸金属支架相比，生物可降解支架并没有引起过度的内膜增生。2012年，Nishio等[11]公布了一项10年的临床前瞻性研究的随访结果，10年间患者免于全因死亡、心脏性死亡和主要心脏不良事件的存活率为87%、98%和50%，靶血管血运重建率第1年是16%、第5年是18%、第10年是28%。这一结果证明了IT支架在人体的长期安全性及可行性。但是此项研究样本量较小，仍然需要更大规模的、多中心的大型临床试验来进一步评估其安全性及可行性。另外，由于IT支架是热诱导的自我膨胀性支架，它需70°C热水的提前诱导，使支架膨胀撑开，这种热诱导过程可能会导致局部的动脉壁坏死、血管内膜的过度增生及血小板的黏附，从而引起血栓的形成，这在一方面也降低了其临床的可行性。新一代的IT支架进行了相关改良，改用球囊扩张方式进行释放。此外IT支架没有搭载抗增殖药物，其抗内膜增生、预防再狭窄等作用仍需进一步加强。

2.1.2 BVS支架 BVS支架是2006年由美国雅培公司研发，以PLLA材料作为骨架，PDLA材料作为材料涂层释放载体，搭载抗增生药物依维莫司。早期雅培开展了ABSORB A临床试验。2009年Serruys等[12]研究结果显示，30例植入第一代BVS的患者29例无支架血栓形成，仅在第46天出现一例非Q波型心肌梗死，心血管主要不良事件发生率为3.4%，这显示BVS支架在人体的长期安全性及可行性。6个月后血管内超声（IVUS）显示支架面积术后即刻减少了11.8%[13]，表明出现了管腔回缩及管腔丢失。随后雅培公司改进了支架的设计，进行了ABSORB B临床试验。ABSORB B试验选择101例患者植入BVS1.1支架，随访试验结果[14,15]显示，6个月管腔丢失为（0.19±0.18）mm，管腔丢失率为5.4%，无血栓事件产生，12个月管腔丢失（0.27± 0.32）mm，管腔丢失率为1.94%，MACE发生率为7.1%。BVS1.1与BVS1.0相比，晚期的血管回缩基本消失，降解更加缓慢，支撑作用时间相对延长。Murmatsu等[16,17]进行了关于BVS支架植入后分支血管阻塞情况的ARSORB-EXTEND试验，结果显示支架植入后分支血管阻塞发生率为6.0%，由此所致的围手术期心肌梗死发生率为6.5%，表明与金属支架相比，BVS有更高的小分支（≤0.05mm）血管阻塞率。ABSORB-Ⅱ中期研究[18]纳入了501例患者，接受BVS的有335例患者（364处病变），接受依维莫司洗脱金属支架的有166例患者（182处病变），术后两组植入后急性回缩均为0.19mm，定量冠状动脉造影显示前者为1.15mm，后者为1.46mm，定量血管内超声显示前者为2.85mm2，后者为3.60mm2；随访1年显示，心绞痛发生率前者为22%，后者为30%，主要靶病变失败率（TLF）前者为4.8%，后者为3.0%。数据表明，与接受依维莫司洗脱金属支架的患者相比接受BVS的患者的即刻管腔获得（ALG）显著降低，且二者在ALG方面的差异与支架植入后的即刻支架回缩无关，两种支架对临床结局和心绞痛状态的影响并无显著差异。这一结果令人鼓舞，但仍需更长时间的随访评估其可能的更远期效益。据了解，ABSORBⅢ和ABSORBⅣ研究已经开展，期待能为我们带来更好的结果。

2.1.3 Ideal支架 Ideal支架是由多聚物酸酐为骨架，骨架表明涂层为雷帕霉素组成的完全可降解球囊扩张支架。WHISPER研究[19]总共纳入11例患者，IVUS和光学相关断层扫描（OCT）均未发现弹性回缩，但术后随访1年发现有明显的内膜增生，可能与搭载的抗增殖药物较少或洗脱速度较快有关。随后该支架进行了重新设计，增加了搭载的药物量，延长了洗脱过程。目前该支架还在动物实验阶段。

2.1.4 REVA支架 REVA支架是由多聚碘化酪氨酸烷基碳酸酯为骨架的可降解支架，其在体内可降解为水、二氧化碳、乙醇等对人体无毒副作用的产物，完全降解需要36个月。第一代REVA支架并未涂层抗增殖药物，它采用独特的“滑动与锁定”设计，能为支架提供较好的径向支撑力，使急性回缩率明显降低。RESORB研究[20]纳入25例患者，血管造影显示植入支架后的最小管腔直径由（0.88± 0.39）mm增加到（2.76±0.36）mm，与金属支架相似，但随访4～6个月发现主要靶病变失败率（TLF）显著增高。因此支架被重新设计，第二代采用螺旋滑动与锁定的结构，并搭载抗增殖药物西罗莫司。目前REVA公司正在开展RESTORE和RESTORE-Ⅱ期临床试验。

2.1.5 DESOLVE支架 DESOLVE支架是以PLLA为骨架，搭载两种抗增殖药物（Novolimus和My－olimus），完全降解需要18～36个月。Verheye[21]开展了FIM（首次用于人体的临床）试验，纳入16例患者，术后30天1例患者出现螺旋性夹层而行冠脉搭桥术，30～180天1例患者需要进行靶病变血运重建（TLR），术后6个月随访，全因死亡率、心肌梗死率及支架内血栓发生率为0。基于以上结果，Elixir公司正在开展一项多中心的大型前瞻性试验DESOLVE NX试验，初步纳入120例患者，进一步评估DESOLVE支架的安全性与有效性。

2.1.6 ART18Z支架 ART18Z支架是以PDLLA为骨架，未携带抗增殖药物，18～24个月后完全降解。ARTDIVA研究已经正式启动，主要研究终点为术后6个月主要心血管不良事件（MACE）的发生率。目前研究已经结束，结果尚未公布。

2.1.7 XINSORB支架 XINSORB支架是由我国首个自主开发的生物可降解支架，是以聚天冬氨酸-共-丙交酯、聚ε-己内酯和聚乙交酯所构成的球囊扩张可降解支架，它搭载有抗增殖药物雷帕霉素，其两端有不透X线的标记以指示支架是否正确放置。XINSORB FIM研究已于2013年正式开展，纳入30例患者，主要终点为术后1个月MACE发生率和6个月晚期管腔丢失（LLL）。前期结果显示MACE率及血栓发生率为0%，目前还在处于随访阶段。

2.2 生物可降解镁合金支架 镁是人体含量较多的必需元素，而支架降解产生的镁不会产生不良影响[22]。降解后产生的镁离子具有抗心律失常作用，对心肌梗死的治疗有较好的促进作用；此外镁离子还具有抗血栓、抑制平滑肌细胞及内皮细胞增殖的作用[23,24]，所以镁支架目前被认为有很大的潜力。由于单纯的镁支架降解速率较快，现主要研究的是镁合金支架。目前被广受关注的镁合金支架为Biotronik的AMS支架。2007年Erbel等[25]在美国心脏病学年会上公布了FIM试验（PROGRESSAMS），纳入63例患者，术后随访发现前两个月并无MACE发生，4个月随访发现LLL达到（1.08± 0.49）mm，TLR的发生率为23.8%，12个月MACE发生率达到26.7%。这一方面说明AMS支架的安全性，但由于其过早降解导致晚期管腔丢失（LLL）。为此，Biotronik对支架进行了重新设计，并搭载了抗增殖药物紫杉醇，形成AMS-2支架（DREAMS 1.0）。BIOSOLVE-1研究[26]评价了AMS-2支架（DREAMS 1.0），纳入了46例患者，术后随访6个月发现MACE率4%，1年发现MACE率7%，期间发生了2起TLR及1起MI，LLL达到（0.52±0.39）mm，比 AMS-1的 LLL有所减少。AMS-3支架（DREAMS2.0）改用了雷帕霉素作为抗增殖药物，目前还处在动物试验阶段。

2.3 生物可降解铁合金支架 铁是人体重要的必需元素，铁合金用作生物可降解支架有合适的降解速率，拥有较好的力学性能、晚期的ST发生率等优势。2001年Peuster等[27]首次将由Armco铁制成的生物可降解支架植入了新西兰兔降主动脉，术后无明显的炎性反应及增生反应，第一次证实了铁合金支架的安全性。2006年Peuster等[28]将纯铁支架植入猪的降主动脉，术后随访1年发现支架性能良好，未出现铁过量及相关器官的毒性反应。2008年Waksman等[29]将纯铁支架植入猪的冠状动脉，术后28天未出现炎症反应及血栓形成，但4个月随访发现支架仍可见，说明铁降解缓慢。未来生物铁合金可降解支架主要研究重点是如何调控速率及改善支架的设计，以更好地开展临床试验。

3 小结和展望

目前大量的动物实验、临床试验已经证实生物可降解支架植入人体的安全性和疗效。但生物可降解支架仍然存在着较多的局限性，主要是机械力学性能与降解速率。生物可降解聚合物支架在降解速率上有很好的优势，但机械力学性能方面与生物可降解金属支架相比，仍然有不小的差距，而生物可降解金属支架存在降解速率方面的问题。最理想的生物可降解支架材料应具有良好的组织相容性，不引起炎症反应，不引起血管内膜及平滑肌的增生，有不错的机械支撑性能，合适的降解时间以利于血管恢复。随着材料科学的不断发展，相信生物可降解支架肯定能成为心血管介入史上下一座里程碑。

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The research of biodegradable coronary artery stents

Coronary artery； Biodegradable stents； Polymer； Metal alloy

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