他汀类药物多效性研究新看点

2016-01-23 15:47:27李雪松,贾新未,王艳飞
中国心血管病研究 2016年4期
关键词:汀类凝血酶辛伐他汀

综述

他汀类药物多效性研究新看点

1976年美伐他汀问世以来,其临床结果及药理作用被逐步深入了解。他汀类药物作为胆固醇合成中的限速酶,即羟甲基-戊二酸单酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂,抑制肝脏胆固醇的合成。他汀类药物除具有降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇作用外,还可以有效降低血甘油三酯和升高高密度脂蛋白胆固醇。他汀类药物的调脂药理作用已基本明白。治疗血脂异常相关疾病研究的同时有许多新适应证的报道已被FDA认可[1]。近年来,随着对他汀类药物的广泛临床应用和其作用机制的不断深入研究,发现其尚有许多具有临床意义的非调脂作用,即他汀类药物的多效性,如抗凝、抗血小板、抗炎、抗心律失常等作用逐渐被认识。本文就他汀类药物的多效性研究作如下综述。

1 抗凝作用

凝血系统和纤维蛋白溶解系统共同调节纤维蛋白的形成及分解,对于有动脉粥样硬化的患者来说,对凝血和纤维蛋白溶解系统的调节有重要意义。组织因子(TF)是启动外源性凝血的关键始动因子,在不稳定的粥样斑块中TF水平可明显升高。Colli等[2]的研究第一次报道了他汀类药物对凝血系统的干预作用,证实氟伐他汀可通过抑制蛋白质的二牛龙牛儿基丙酰化而减少TF的生物合成。Undas等[3]纳入低密度脂蛋白胆固醇>3.4 mmol/L(130 mg/dl)的患者14例,均给予辛伐他汀治疗3 d(40 mg/d),治疗后因子Va(FVa)轻链生成降低20.2%(P=0.008),FVa重链生成降低 20.4%(P= 0.01),凝血酶生成从(0.258±0.017)nmol·L-1·s-1下降到(0.176±0.014)nmol·L-1·s-1(P=0.006)。此项试验表明,短期给予他汀类药物即可引起凝血酶及FVa的减少,从而抑制凝血反应。Tripodi等[4]的研究共纳入51例他汀类药物治疗的高胆固醇患者,分别测定治疗前与治疗后2个月的总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及凝血酶水平。给予他汀类药物治疗后,凝血酶水平降低[2048 nM/min(1764-2375)比2372 nM/min(2008-2617),P<0.01],表明他汀类药物与降低凝血酶生成直接相关。

血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)是一种促进凝血酶活化蛋白 C(Protein C,PC)的辅助因子。TM可与凝血酶发生特异性的构象改变,其形成的复合物可以下调凝血酶的促凝功能,并且还可增加PC的活化效率,活化的蛋白 C(activated protein C,APC)可使凝血因子Ⅴa、Ⅷa失活,可与Ⅹa因子结合从而抑制内外源性凝血反应。实验[5,6]证实,他汀类可通过抑制类Rho蛋白(如Rac1和Cdc42)异戊二烯化及核因子-ΚB(unclear factor kappa B,NFΚB)的活性,使内皮细胞TM的表达增加。

他汀类药物可下调NF-ΚB的表达,从而抑制信号蛋白如Rho/Rho激酶的异戊二烯化而降低TF表达。实验[7-9]发现,他汀可降低人单核细胞、内皮细胞的TF抗原活性及mRNA水平,其机制就是通过抑制信号蛋白如Rho/Rho激酶的异戊二烯化而实现的。

高脂血症及脂质代谢紊乱除了参与动脉粥样硬化形成之外,还引发血氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL)生成增多,同时可引起单核细胞表达CD36/TLR4/TLR6异源三聚体增加,该三聚体可被ox-LDL活化,从而诱导TF表达,促进血栓前状态的发生。Owens等[10]以高胆固醇血症的LDL受体缺乏小鼠、非洲绿猴为研究对象,给予辛伐他汀治疗4周后,ox-LDL、单核细胞来源的表达组织因子的微粒(TF+MP)活性、总微粒(MP)含量、白细胞的TF表达水平、凝血酶-抗凝血酶复合物 (thrombin-antithrombin complexes,TAT)、D-二聚体(DD)水平显著下降,证明辛伐他汀可以抑制ox-LDL诱导的TF表达,并且与辛伐他汀的降血脂作用无关。

2 抗血小板作用

抑制血小板的活化是他汀类药物抗血栓作用的另一种机制。他汀类药物通过其强大的降脂作用,减少血管内皮的脂质浸润及泡沫细胞的形成,从而延缓动脉粥样硬化的进一步进展,并同时降低血液的黏稠度和高凝状态。有研究[11]发现,LDL可介导ADP诱导的纤维蛋白原与血小板的结合,且呈现LDL剂量依赖性。

血小板被激活后,血小板内部的CD40L可迅速表达于血小板表面,进而被水解为可溶性CD40L,可溶性CD40L具有促进炎症反应和促进凝血的生物学活性,他汀类药物可降低可溶性CD40L水平及可溶性CD40L介导的高凝状态[12]进而发挥抗血小板及抗凝作用。

CD62P是血小板活化的特异性标志物,属于选择素黏附分子家族,主要存在于静止血小板胞浆内的α颗粒中。当血小板活化时CD62p随α颗粒内容物的释放与质膜融合表达于血小板膜,除了反映血小板活化程度及功能状态之外,还介导血小板与中性粒细胞及内皮细胞的黏附功能。国内研究[13]发现,给予急性冠状动脉综合征(ACS)、冠状动脉介入术后患者不同剂量的辛伐他汀治疗,发现辛伐他汀20 mg/d和40 mg/d均具有抑制血小板膜糖蛋白CD62、CD63的作用,并且辛伐他汀40 mg/d组抑制更明显。赵燕等[14]采用流式细胞术(FCM)及单克隆抗体标记法,测定CD62p、CD40L的百分率,发现服用阿司匹林+阿托伐他汀组CD62p、CD40L的百分率(%)与服药前及只服用阿司匹林相比差异均有统计学意义(P<0.01)。

Endres等[15]的研究提示,他汀类药物可专一性的上调内皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)表达。一氧化氮(NO)与血管内皮功能密切相关,不仅介导血管扩张,同时也被证明可以在体内外发挥抑制血小板聚集的功能。Laufs等[16]发现,他汀类可上调血小板本身的eNOS活性来对抗血小板本身的聚集反应。

3 抗炎作用

3.1 心血管系统疾病 他汀类药物已广泛用于冠心病的一、二级预防[17,18]。越来越多的证据显示其具有显著抗炎作用。

ACS是冠状动脉性心脏病的一种特殊疾病谱,ACS的发生机制是由于斑块的溃蚀、破损基础上导致血栓形成。冠脉斑块内有激活的巨噬细胞,其能促进斑块破裂、血栓形成和血管收缩。ACS患者外周血白细胞升高、血沉增快和C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等炎症标志物水平升高。抗炎将成为预防和治疗ACS的趋势。

有研究[19]显示,在ACS发病48 h内服用阿托伐他汀可迅速降低CRP浓度,因此说明斑块的不稳定性与炎症反应有关。另有研究[20]显示,ACS患者早期应用阿托伐他汀4周,可明显降低血浆高灵敏度CRP(hs-CRP)水平,从而发挥抗炎作用。

3.2 神经系统疾病 大量研究表明,他汀类药物不仅对卒中有一级、二级预防作用,还有神经保护作用。其中抗炎在神经保护中起到显著作用。

一项多中心随机对照试验[21]纳入17 802例低密度脂蛋白胆固醇水平正常,但hs-CRP升高的患者,其结果显示,瑞舒伐他汀组患者hs-CRP较对照组下降37%,差异有统计学意义,主要心血管事件及卒中风险减少显著,提示他汀类药物可能通过抗炎作用而发挥其神经血管保护作用。另一研究[22]也发现,阿托伐他汀及瑞舒伐他汀可以通过显著减少患者血小板活性和氧化低密度脂蛋白、hs-CRP水平而发挥神经保护作用。

3.3 呼吸系统疾病 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统的常见疾病。近年来相关他汀类药物研究显示,其可能在抑制COPD炎症反应及改善COPD气道重塑等方面有较好的作用。临床和动物实验[23,24]均显示,他汀类药物对体循环和肺循环都具有较强的免疫调节作用,这可能有助于COPD抗炎治疗。

Maher等[25]的研究显示,他汀类药物减少肺组织嗜中性粒细胞汇集,这很有可能较大程度降低炎症事件,如巨噬细胞汇集、淋巴细胞活化和细胞因子的释放,特别是对肺部嗜中性粒细胞性炎症具有重要影响的IL-8的释放受到抑制。Younis等[26]回顾性分析485例吸烟或戒烟的老年患者,研究他汀类药物对肺功能的影响,结果显示他汀类组COPD患者的肺功能较对照组患者肺功能明显改善,并且指出他汀类药物均可延缓吸烟或戒烟老年COPD患者的肺功能恶化。另有研究[27,28]显示,他汀类药物与提高COPD患者急性加重期生存率具有相关性,并且联用糖皮质激素更有利于改善患者预后。

4 抗心律失常作用

近年来他汀类药物在心律失常的循证医学证据逐渐增多,尤其是抗房性和室性心律失常。临床和基础研究均显示他汀类药物具有除调脂作用之外的诸多作用。一项荟萃分析[29]结果显示,他汀治疗后,房颤(AF)发生RR=0.73(95%CI 0.62~0.86),室性心律失常(VA)发生RR=0.64(95%CI 0.44~0.94),两组差异均有统计学意义,他汀类药物可使AF和VA的发生率及复发率降低。Young等[30]随访449例稳定型冠心病患者显示他汀治疗能够减少AF的发病率。ARMYDA研究[31]也证实,择期行体外循环心脏手术的200例患者术前给予阿托伐他汀,与安慰剂组比较,能降低术后AF的发生率(P= 0.017),OR=0.39(95%CI 0.18~0.85),差异有统计学意义。另一项研究[32]纳入2980例患者,结果显示,他汀类药物与降低心脏搭桥术后房颤的风险有关(P<0.01),OR=0.42(95%CI 0.27~0.66),差异有统计学意义,并且术前应用他汀类药物(特别是阿托伐他汀)可明显降低房颤的发生风险。De Sutter等[33]研究78例冠心病合并恶性VA而植入ICD的患者,结果显示,他汀组(27例)患者恶性VA复发率显著低于对照组(51例)(P=0.004)。另有一项研究[34]对654例植入ICD的冠心病患者进行17个月随访,结果显示,规律服用他汀类药物组恶性VA或心脏性猝死的发生率明显低于不规律用药组(P=0.01)。

5 在射血分数保留心力衰竭中的作用

左室肥厚是射血分数保留心力衰竭形成最重要的病理基础之一。动物及人类肥厚型心肌病模型实验均可发现他汀类药物能逆转心室肥厚[35-37]。氧化应激与心衰密切相关。有研究[38]指出,通过减少氧化应激产物也可以抑制心肌肥厚。

Tehrani等[39]研究270例射血分数保留心力衰竭患者,随访5年,发现他汀类治疗组患者较非他汀类治疗组患者生存率明显改善(P=0.029),HR= 0.65(95%CI 0.45~0.95)。另有一项对17 958例射血分数保留心力衰竭(HFPEF)的大型病例研究[40]发现,从2005-2013年使用他汀类治疗的患者死亡率呈明显减低趋势,他汀类药物的应用可使死亡风险降低 40%(P<0.01),RR=0.60(95%CI 0.49~0.74)。然而近期有研究[41]发现,他汀类治疗血脂异常的左室舒张功能障碍患者并不能明显改变主要终点事件(E/E′)。因此,他汀类药物治疗射血分数保留性心力衰竭仍需更多临床研究来了解其对HFPEF的治疗机制。

6 其他

他汀类药物的多效性甚至在癌症领域也发挥效果。他汀类药物竞争性地抑制HMG-CoA还原酶,并且是抑制HMG-CoA转化为甲羟戊酸的主要限速酶。具体地说,通过他汀类抑制HMG-CoA还原酶已被证明可阻止甲羟戊酸(Ras,Rho和Rac的前体)的合成从而发挥抗癌作用。他汀类药物可以抑制多种癌细胞类型,包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、间皮瘤和急性髓性白血病细胞的生长[42]。一项荟萃分析纳入了2 403 644例患者,其中2465例白内障患者,结果显示,他汀类可减低19%白内障的发生风险(P= 0.0009),OR=0.81(95%CI 0.72~0.92)。此外该研究还显示,白内障摘除术后终点病理检查差异有统计学意义(P<0.01),OR=0.66(95%CI 0.61~0.71)[43]。

综上所述,他汀类药物的多效性在多系统疾病的防治中都显示出较好结果,但其作用机制尚未十分明确,仍需多中心大样本的前瞻性基础和临床研究来进一步佐证。但是我们相信,随着基础和临床研究的不断深入,其多效性在今后多系统、多领域疾病的防治中必会起到更加重要的作用。

[1]张莹,王安才.务他汀类药物心血管保护作用的研究进展.疑难病杂志,2011,10:799.

[2]Colli S,Eligini S,Lalli M,et al.Vastatins inhibit tissue factor in cultured human macrophages.A novel mechanism of protection against atherothrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:265-272.

[3]Undas A,Celinska-Lowenhoff M,Brummel-Ziedins KE,et al. Simvastatin given for 3 days can inhibit thrombin generation and activation of factor V and enhance factor Va inactivation in hypercholesterolemic patients.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1524-1525.

[4]Tripodi A,Pellegatta F,Chantarangkul V,et al.Statins decreasethrombin generation in patients with hypercholesterolemia.Eur J Intern Med,2014,25:449-451.

[5]Masamura K,Oida K,Kanehara H,et al.Pitavastin-induced thromomodulim expression by endothelial cell acts via inhibition small G proteins of the Rho family.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23:512-517.

[6] Lin SJ,Chen YH,Lin FY,etal.Pravastatin induces thrombomodulin expression in TNFalpha-treated human aortic endothelial cells by inhibiting Racl and Cdc42 translocation and activity.J Cell Biochem,2007,101:642653.

[7]Eto M,Kozai T,Cosentino F,et al.Statin prevents tissue factor expression in human endothelial cells:role of Rho/Rho-kinase and Akt pathways.Circulation,2002,105:1756-1759.

[8]Nagata K,Ishibashi T,Sakamoto T,et al.Rho/Rho-kinase is involved in the synthesis of tissue factor in human monocytes. Atherosclerosis,2002,163:39-47.

[9]Ma Z,Zhang J,Du R,et al.Rho kinase inhibition by fasudil has anti-inflammatory effects in hypercholesterolemic rats.Biol Pharm Bull,2011,34:1684-1689.

[10]Owens AP 3rd,Passam FH,Antoniak S,et al.Monocyte tissue factor-dependentactivation ofcoagulation in hypercholesterolemic mice and monkeys is inhibited by simvastatin.J Clin Invest,2012,122:558-568.

[11]Bonctti PO,Lerman LO,Napoli C,et al.Statin effects beyond lipid lowering:are they clinically relevant? EurHeartJ,2003,24:225-248.

[12]Sanguigni V,Pignatelli P,Lenti L,et al.Short-term treatment with atorvastatin reduces platelet CD40 ligand and thrombin generation in hypercholesterolemic patients.Circulation,2005,111:412-419.

[13]梁旭,黄志军,黄璐璐,等.不同剂量辛伐他汀对老年冠状动脉介入术后血小板活化的影响.中国实用内科杂志,2007,27:1773-1775.

[14]赵燕,杨明,崔建英,等.阿托伐他汀、阿司匹林对高血压患者血小板微粒CD62p、CD40L的影响.临床心血管病杂志,2010,26:193-195.

[15]Endres M,Laufs U,Pluang Z,et al.Stroke proection by 3-hydmxy-3-methyglutary(HMG)CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide syntlmse.Proc Natl Aead Sci,1998,95:8880-8885.

[16]Laufs U,Gertz K,Huang P,et al.Atorvastatin upregulates type Ⅲ nitric oxide synthase in thrombocytes.Decreases platelet activation,and protectsfrom cerebralischemia In notrnocholesterolemic mice.Stroke,2000,31:2442-2449.

[17]Athyros VG,Kakafika AL,Tziomaios K,et al.Pleiotropic effects of statins-clinical evidence.Curt Pharm Des,2009,15:479-489.

[18]王建法,贾帅.阿托伐他汀对急性脑梗死患者炎性细胞因子及神经功能缺损的影响.中国医药,2012,7:1089-1091.

[19]Macin SM,Perna ER,Farias EF,et al.Atorvastatin has an important acute anti-inflammatory effect in patients with acute coronary syndrome:results of a randomized,double-blind,placebo-controlled study.Am Heart J,2005,149:451-457.

[20]Gupta A,Badyal DK,Khosla PP,et al.Effect of atorvastatin on hsCRP in acute coronary syndrome.Br J Clin Pharmncol,2008,66:411-413.

[21]Ridker PM,Danielson E,Fonseca FA,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein.N Engl J Med,2008,359:2195-2207.

[22]Puccetti L,Santilli F,Pasqui AL,et al.Effects of atorvastatin and rosuvastatin on thromboxane-dependent platelet activation and oxidative stress in hypercholesterolemia.Atherosclerosis,2011,214:122-128.

[23]Schonbeck U,Libby P.Inflammation,immunity,and HMGCoA reductase inhibitors:statins as antiinflammatory agents. Circulation,2004,109:Ⅱ18-26.

[24]Hurst JR,Hagan G,Wedzicha JA.Mechanism of statin-associated mortality reduction in COPD.Chest,2007,132:1409-1410.

[25]Maher BM,Dhonnchu TN,Burke JP,et al.Statins alter neutrophil migration by modulating cellular Rho activity-a potential mechanism for statins-mediated pleotropic effects?J Leukoc Biol,2009,85:186-193.

[26]Younis WG,Chbeir EA,Daher NN,et al.Statins protect smokers from lung disease.Chest,2006,130:180S-c-180S.

[27]Lawescm,Thornley S,Young R,et al.Statin use in COPD patients is associated with a reduction in mortality:a national cohort study.Prim Care Respir J,2012,21:35-40.

[28]Soyseth V,Brekke PH,Smith P,et al.Statin use is associated with reduced mortality in COPD.Eur Respir J,2007,29:279-283.

[29]Thambidorai SK,Anand K,Hee T,et al.Hydroxoxymethylglutaryl coenzyme A inhibitors(statins)and arryhythmias:Systematic review and meta-analysis.Int J Cardiol,2009,6:1-31.

[30]Young-Xu Y,Jabbour S,Goldberg R,et al.Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease.Am J Cardiol,2003,92:1379-1383.

[31]Patti G,Chello M,Candura D,et al.Randomized Trial ofAtorvastatin for Reduction of Postoperative Atrial Fibrillation in Patients Undergoing Cardiac Surgery Results of the ARMYDA-3(Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery)Study.Circulation,2006,114:1455-1461.

[32]Elgendy IY,Mahmoud A,Huo T,et al.Meta-analysis of 12 trials evaluating the effects of statins on decreasing atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting.Am J Cardiol,2015,115:1523-1528.

[33]De Sutter J,Tavernier R,De Buyzere M,et al.Lipid lowering drugs and recurrences of life-threatening ventricular arrhythmias in high-risk patients.J Am Coll Cardiol,2000,36:766-772.

[34]Vyas AK,Guo H,Moss AJ,et al.Reduction in ventricular tachyarrhythmiaswith statinsin the MulticenterAutomatic Defibrillator Implantation Trial(MADIT)-Ⅱ .J Am Coll Cardiol,2006,47:769-773.

[35]Ito M,Adachi T,Pimentel DR,et al.Statins inhibit βadrenergic receptor-stimulated apoptosis in adult rat ventricular myocytesvia a Rac1-dependentmechanism.Circulation,2004,110:412-418.

[36]Kavalipati N,Shah J,Ramakrishan A,et al.Pleiotropic effects of statins.Indian J Endocrinol Metab,2015,19:554-562.

[37]Liao JK,Laufs U.Pleiotropic effects of statins.Annu Rev pharmacol Toxicol,2005,45:89-118.

[38] TakemotoM,NodeK,NakagamiH,etal.Statinsas antioxidant therapy for preventing cardiac myocyte hypertrophy. J Clin Invest,2001,108:1429-1437.

[39]Tehrani F,Morrissey R,Phan A,et al.Statin therapy in patients with diastolic heart failure.Clin Cardiol,2010,33:E1-5.

[40]Liu G,Zheng XX,Xu YL,et al.Meta-analysis of the effect of statins on mortality in patients with preserved ejection fraction. Am J Cardiol,2014,113:1198-1204.

[41]Morimoto T,Katanasaka Y,Sunagawa Y,et al.Effects of Statins on Left Ventricular Diastolic Function in Patients with Dyslipidemia and Diastolic Dysfunction(Stat-LVDF Study).Biol Pharm Bull,2015,38:1404-1409.

[42]Vallianou NG,Kostantinou A,Kougias M,et al.Statins and cancer.Anticancer Agents Med Chem,2014,14:706-712.

[43]Dobrzynski JM,Kostis JB.Statins and Cataracts——a visual insight.Curr Atheroscler Rep,2015,17:477.

The review of pleiotropic effects statins

李雪松 贾新未 王艳飞 高淑贤

他汀类; 抗凝; 抗血小板

Statins; Anticoagulation; Antiplatelet

河北大学附属医院青年基金(项目编号:2015Q015)

071000 河北省保定市,河北大学附属医院心血管内科

贾新未,E-mail:jxw1967@126.com

10.3969/j.issn.1672-5301.2016.04.006

R54

A

1672-5301(2016)04-0309-05

2015-12-16)

猜你喜欢
汀类凝血酶辛伐他汀
对付心血管病要用好他汀类药
保健医苑(2022年1期)2022-08-30 08:39:28
超声引导下压迫联合瘤腔注射凝血酶治疗医源性假性动脉瘤的临床观察
他汀类联合心血管药物治疗心血管疾病的效果分析
他汀类联合心血管药物治疗心血管疾病临床探讨
磁珠固定化凝血酶的制备及其在槐米中活性化合物筛选中的应用
他汀类降脂药致肝损害的诊断研究进展
辛伐他汀对高血压并发阵发性心房颤动的作用及机制
辛伐他汀联合曲美他嗪对糖尿病伴冠心病的影响
脑梗死应用辛伐他汀联合抗栓治疗的临床观察
祛脂定斑汤联合辛伐他汀治疗颈动脉粥样硬化痰瘀互结型30例
中医研究(2014年4期)2014-03-11 20:28:37