急性主动脉夹层循环标志物的研究进展

王河清 唐谦 张喆

综述

急性主动脉夹层循环标志物的研究进展

王河清 唐谦 张喆

急性主动脉夹层； 标志物； 诊断

急性主动脉夹层（acute aortic dissection，AAD）是指管壁存在基础结构病变的主动脉内膜发生突然撕裂，血流进入主动脉壁中，将主动脉壁分成两层。AAD起病急、进展快，是死亡率最高的心血管疾病之一。Howard等[1]从2002-2012年对92 728人进行了研究，发现主动脉夹层的发病率为4～7/ 10万人，患者到达医院前的死亡率为18%，其中47.4%的A型主动脉夹层患者在30 d死亡，13.3%的B型主动脉夹层患者在30 d死亡。尽量缩短从出现症状到接受适当治疗的时间，是减少AAD死亡率的主要方法[2]。

目前AAD的诊断主要依赖CT、MRA[3-5]，虽然敏感度（98%～100%）和特异度（95%～98%）都很高[6]，但这些确诊手段在社区基层医院并未普及，也不能进行简单方便的床旁检测；加上某些患者不典型的临床表现，更容易造成对AAD的误诊及漏诊，例如无明显的胸痛症状、并发心衰造成呼吸困难、TnI升高、类似急性心肌梗死（AMI）的心电图改变、肢体缺血等。有研究统计，在初始评估时AAD误诊率高达40%[7]。目前TNI/TNT检测已成为AMI确诊的关键方法。D-二聚体对急性肺栓塞有较高的阴性预测价值，而目前还没有发现这种能用于辅助诊断AAD的循环标志物。

理想的循环诊断标志物的标准：检测起来简单、快速（能在急诊室甚至是急救车上进行）；敏感度高及特异度高；在AAD发生的早期增高，并与AAD的病程变化相关；检测价格低[8]。

1 平滑肌肌球蛋白重链

平滑肌肌球蛋白重链（smooth muscle myosin heavy chain，smMHC）是平滑肌的重要组成成分，在平滑肌受到损伤时能释放到血液循环中，是最早于AAD患者中被研究的平滑肌特异性蛋白。Katoh等[9,10]在1995年就发现在AAD发生的24 h内，血液中的smMHC水平将会升高。Suzuki等[11]纳入了27例AAD患者进行试验，在症状出现后（6.0±1.3）h进行血液样本采集，在第一个3 d内每隔12 h进行一次血液样本采集，在接下来的7 d，每隔24 h进行一次血液样本采集，并对样本中的smMHC含量进行分析，发现血液中smMHC含量在第一个24 h内快速下降。基于这次研究的基础，Suzuki等[12]又进行了进一步的多中心研究。这次纳入了95例AAD患者、48例AMI患者和131名健康志愿者，并且进一步缩短了采血的间隔时间。结果发现AAD患者血液中smMHC水平在一定时间段内明显升高，在出现症状后第一个3 h内升高最快，3 h后其水平就开始显著下降。以血液中smMHC浓度≥2.5μg/L为临界值，在最初的3 h内其敏感度为90%，特异度为97%，诊断的准确率可达到96%；超过10μg/L时，特异度可以达到100%。但随着时间的推移它的诊断价值将持续减低，接下来的3 h敏感度为72.4%，在之后即降为30.3%。

总体来说，smMHC在AAD出现症状后出现一个短暂的诊断时间窗，然后其在血液中的含量将迅速下降，敏感度也随之快速降低，使得它在临床上的应用受到了很大的限制。

2 平滑肌钙调蛋白

平滑肌钙调蛋白（smooth muscle calponin，Smcalponin）是一种相对分子质量为34 KDa的蛋白质，是平滑肌上与肌钙蛋白的对应位点。它拥有3种亚型：碱性型（basic）、酸性型（acidic）和中性型（neutral），相对于smMHC是一种拥有较长诊断时间窗的平滑肌标志物。Suzuki等[13]的研究表明，酸性型Sm-calponin在AAD患者出现症状的24 h内都保持持续升高；在症状出现后的最初6 h敏感度和特异度分别为50%和87%，阳性预测价值为0.56，阴性预测价值为0.84；在24 h内敏感度和特异度为58%和72%，阳性预测价值为0.41，阴性预测价值为0.84。碱性型Sm-calponin在AAD患者出现症状后的6 h内升高超过3倍；6～12 h仍保持大于3倍的升高；12～24 h其浓度较正常参考值仍升高但较之前有所下降；在症状出现后的最初6 h敏感度和特异度分别为63%和73%，阳性预测价值为0.44，阴性预测价值为0.86，在24 h内敏感度和特异度为53%和66%，阳性预测价值为0.33，阴性预测价值为0.80。中性型Sm-calponin在任何时候都没有升高的表现。目前对Sm-calponin的研究有待进一步的完善，还不能在临床中得到应用。

3 可溶解的弹性蛋白碎片

Shinohara等[14]的研究纳入了AAD患者25例、AMI患者50例、胸痛患者20例（排除AAD及AMI患者）及未治疗的高血压患者40例、健康对照者474例。在健康对照者中，可溶性弹性蛋白碎片（slouble elastin fragment，sELAF）随年龄的增长而增加。在AAD患者血浆中sELAF浓度要高于AMI患者、胸痛患者（排除AAD/AMI）、未经治疗的高血压患者及健康对照者。在假腔没有完全被形成的血栓闭塞的AAD患者中，sELAF的浓度升高者为88.9%;而假腔完全被形成的血栓闭塞的AAD患者sELAF的浓度没有明显升高。对5例假腔未完全闭塞的AAD患者血浆中sELAF浓度进行连续检测发现，在出现症状72 h后sELAF浓度还呈升高状态。

4 D-二聚体

在主动脉夹层发生过程中，会激活外源性凝血途径及纤溶系统[15]。D-二聚体（D-dimer，DD）是纤维蛋白的降解产物，在AAD患者中可以检测到DD升高[16]。Wells等[17]对10例AAD患者及35例因其他胸痛原因入院患者进行了一项研究，发现所有AAD患者DD浓度均升高，而且与病变范围呈正相关，以0.5μg/ml为临界值，敏感度为100%，特异度为68.6%。Eggebrecht等[18]纳入了64例症状相近的胸痛患者，其中 AAD、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、AMI及非心源性胸痛患者各16例，测定了症状出现后48 h内的DD浓度，发现所有AAD患者DD均升高，与AMI及非心源性胸痛患者相比较升高明显，但与PE患者无明显差异。以0.62μg/ml为临界值，敏感度为100%，特异度为73%。以0.5 ng/ml为临界值，敏感度为100%，特异度为67%。Akutsu等[19]比较了一种DD的快速检测方法和标准的胶乳凝集检测法的检测差异。研究纳入了78例疑似AAD患者，其中30例后来诊断为AAD，7例为非撕裂性的动脉瘤，2例为PE。所有AAD患者血浆DD浓度均＞0.5μg/ml，敏感度为100%，特异度为54%。而如果进一步结合入院时的血压情况（收缩压＞180mm Hg）（1mm Hg= 0.133kPa），可以使特异度提高到96%，但是敏感度下降到40%。Sodeck等[20]完成了一项前瞻性队列研究的系统分析，共纳入16项研究（n=437），发现DD检测具有较高的敏感度和阴性预测值，可以用于排除AAD的诊断。但是，合并特异度和阳性预测值后DD并没有增加诊断AAD的价值。AAD国际登记处生物标志物亚组对应用DD诊断AAD进行了研究，研究纳入了220个出现症状24 h以内并且临床怀疑AAD的患者，发现DD对于筛选可疑AAD患者可以起到重要作用。尽管上面提到的研究表明DD对于AAD的诊断具有很好的敏感度，但仍有小部分会产生假阴性结果。Hazui等[21]发现，当假腔血栓形成、撕裂范围短、年龄小时DD浓度升高不明显。

DD对于AAD具有较好的敏感度，但特异度不高，与肺栓塞难以鉴别。而且对于一些AAD亚型DD可能缺乏敏感度，因此对一些高度可疑AAD的患者，即使DD浓度降低仍应该进行影像学检查来确诊。

5 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一类重要的细胞外基质酶类，可降解细胞外基质大部分成分。间质细胞活性增加可以使MMPs释放入细胞外基质和血液循环，从而使主动脉中层胶原蛋白和弹性蛋白纤维发生降解，这可能与AAD的发病机制相关[22]。Sangiorgi等[23]的研究发现，血浆MMP-9的浓度在AAD出现症状后1 h内开始升高［A型AAD为（29.3±16.1）ng/ml，B型AAD为（16.7±2.1）ng/ml，作为对照组的健康人群为（7.74±1.6）ng/ml］，在随后2个月的随访中发现血浆MMP-9浓度仍呈升高趋势。另有研究报道AAD患者血浆MMP-9的浓度升高，而组织型基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）浓度下降，TIMPs/MMP-9比值下降[24]。MMPs在主动脉夹层的血管重构方面扮演着重要角色，因此也可以用作长期随访指标监测主动脉重构[25]。Karapanagiotidis等[26]的研究发现，AAD患者血浆MMPs与外科手术相关，血浆MMP-1、3、9浓度在手术时迅速升高，而MMP-2在手术后下降，术后24 h血浆MMP-1、2、9浓度恢复到术前水平。

6 转化生长因子β

转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）是一种与细胞外基质纤维蛋白-1结合的信号分子。马凡综合征（Marfan syndrome，MS）患者循环TGF-β较健康人群升高，可以用作MS主动脉重构的预后和治疗性检测[27]。Franken等[28]发现，血浆TGF-β浓度升高与主动脉根部直径和其扩张速度相关。Suzuki等[29]对非MS的AAD患者与TGF-β的关系进行了初步研究，发现与健康对照组相比AAD患者血浆TGF-β浓度显著升高，而且A型AAD患者血浆TGF-β浓度明显高于B型AAD患者［（28.5±14.7）ng/ml，n=20和（14.4± 6.1）ng/ml，n=8］。这些研究表明TGF-β可能是一种潜在的AAD生物标志物。

7 N末端前脑钠肽

N末端前脑钠肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）释放最主要的刺激因素是左心室前负荷或后负荷增加[30]，是反映左心室功能的重要指标。Sbarouni等[31]的研究发现，与健康人相比，AAD和无并发症的慢性动脉瘤患者血浆NT-proBNP浓度升高，但并不能用于区分AAD和慢性动脉瘤。Sodeck等[32]的研究发现，血浆NT-proBNP浓度能预测A型AD患者实行手术的预后，血浆NT-proBNP浓度＞647 pg/ml提示预后不良；还发现血浆NT-proBNP浓度和AD发病时间密切相关。因此NT-proBNP对AAD的早期诊断可能不能提供帮助，但可以用于AAD的危险分层。

8 肌酸激酶BB同工酶

肌酸激酶BB型同工酶被认为可以反映神经细胞和平滑肌细胞的损伤。研究发现，BB型同工酶浓度在AAD患者中升高，峰值大约出现在症状出现后6 h［AAD患者组为（3.4±1.0）IU/L，n=10，健康对照组为（0.2±0.1）IU/L，n=20］[33]。

AAD是一种突发的致命性疾病，如果得不到及时的诊断和治疗死亡率极高。但是自200年前Nicholls医生提出了AAD的概念以来，对AAD进行快速而准确的诊断一直是困扰全世界医生的难题。为AAD找到像TNI对于AMI这样的生物诊断标志物越来越受到关注。在ACC/AHA指南中也提到对于AAD早期诊断标志物的研究，但目前还没有找到一种适合的标志物能够收录到指南中。寻找理想的循环标志物是一项极具挑战的研究，在过去大约15 000个寻找循环标志物的研究中，只找到了100个能用于临床的理想循环标志物[34]。虽然smMHC对于早期检测AAD具有良好的敏感度，但是有效时间窗太短。sFLAF水平持续升高达72 h，但在假腔形成血栓的AAD患者检测不到。DD具有很好的敏感度但特异度不强。有研究指出，多种候选标志物联合检测对于AAD的诊断可能具有很大的价值[35]。

总之，目前的研究还没有发现适合临床应用的AAD理想循环诊断标志物，联合循环标志物检测也需要进一步研究。近来随着基因芯片技术和蛋白质组学等新技术的发展，相信理想的AAD生化诊断标志物将会被逐渐发现及验证。

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The studying progress of biomarkers for acute aortic dissection

Acute aortic dissection； Biomarker； Diagnosis

北京大学医学部-密歇根大学医学院转化医学与临床联合研究所（项目编号：BMU20140469）

100191 北京市，北京大学第三医院心外科

张喆，E-mail：zhangzhe@bjmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.04.003

R543.1

A

1672-5301（2016）04-0296-05

2015-12-11）