替格瑞洛研究新进展

王宁 王敬萍

综述

替格瑞洛研究新进展

王宁 王敬萍

急性冠脉综合征； 替格瑞洛； 抗炎； 再灌注损伤

急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）以往临床治疗方案主要是氯吡格雷和阿司匹林相联合以抗血小板聚集，临床疗效较为满意。但是，氯吡格雷是前体药物，它必须经过肝脏代谢才能起效，起效较为缓慢，而且亚洲人群CYP2C19基因具有多态性，从而造成对氯吡格雷反应性低或者抵抗，抗血小板疗效不能达到预期[1]。PLATO研究提示，替格瑞洛作为一种新型的P2Y12受体抑制剂，主要特点是起效时间快，不会因为代谢酶活性差异而导致对抗血小板聚集的疗效产生个体差异，并且其与P2Y12受体具有可逆性结合的特点，此特点决定了停止服用替格瑞洛后血小板功能可在短时间内恢复[2]。替格瑞洛作为新型的口服抗血小板药物，直接、可逆性地作用于ADP受体P2Y12受体，在PLATO研究中体现出比氯吡格雷能更显著地使因血管因素导致的心肌梗死率、死亡率、卒中发生率明显降低[2]。本文就替格瑞洛的特点及抗炎、减少再灌注损伤等研究作一综述。

1 替格瑞洛的作用特点

替格瑞洛是新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物，是选择性P2Y12受体抑制剂，作为一种非前体类药物，可以直接作用于P2Y12受体，且蛋白结合率高，不需要进行相关代谢激活[3]，可以快速生成主要循环代谢产物AR-C124910XX，药物及其代谢产物均具有活性，故可以快速抑制血小板聚集，并且不受肝脏CYP2C19基因多态性影响[4]。健康成人体内替格瑞洛最大血药浓度平均时间为2 h，在急性冠脉综合征患者体内约3 h[5]。在ONESET/ OFFSET研究中发现，替格瑞洛（180 mg负荷剂量）与氯吡格雷（600 mg负荷剂量）相比，起效更快，大约2 h，其对血小板抑制程度达到最高值，给药后24 h，在任何一个时间点监测血小板抑制（IPA），替格瑞洛产生的血小板抑制均明显高于氯吡格雷（P＜0.01）。在维持阶段持续替格瑞洛组（90 mg 2次/d）与氯吡格雷组（75 mg 1次/d）相比，替格瑞洛组的IPA程度仍高于氯吡格雷组。通过分析472 h的IPA斜率提示，替格瑞洛组较氯吡格雷组的抗血小板聚集的作用消失快。ONESET/OFFSET研究进一步证明，替格瑞洛抗血小板聚集的作用强、起效快，而且停药后其药效终止也较快[6]。

2 影响替格瑞洛药效的药物

替格瑞洛经过细胞色素P4503A4（CYP3A4）和CYP3A5代谢[3]。对CYP3A酶具有较强抑制作用的药物（利托那韦），可使替格瑞洛药物浓度增加，应禁忌联合使用；对CYP3A具有中度抑制作用的药物（地尔硫卓），应谨慎联合使用。某些药物可以诱导CYP3A4表达，其可降低替格瑞洛有效浓度，使其作用强度降低（如利福平），也不可联用。辛伐他汀通过CYP3A4代谢，替格瑞洛可使其浓度增高，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者会增加至2～3倍，因此在与替格瑞洛合用时，辛伐他汀的给药剂量不得大于40 mg。PLATO亚组研究显示，质子泵抑制剂（PPI）减弱服用氯吡格雷的患者对血小板聚集抑制作用，而对服用替格瑞洛的患者，则没有明显影响[7]。在一项单中心、随机、双盲的临床试验中，70例患者1∶1随机分为两组，分别接受盐酸吗啡5 mg及安慰剂静脉注射，随后两组患者都接受替格瑞洛180 mg口服，以液相色谱法串联质谱分析确定替格瑞洛药物代谢动力学，并以3种不同方法分析血小板功能。结果发现，吗啡延缓替格瑞洛的暴露，减弱抗血小板作用[8]。

3 替格瑞洛对氯吡格雷低反应患者的效果

RESPOND研究入选稳定型冠心病患者，采用光密度比浊法，评价替格瑞洛对氯吡格雷无反应/有反应患者的治疗效果。结果显示，对于氯吡格雷反应的患者，应用替格瑞洛能够明显提高血小板抑制率（P<0.05）。起始服用替格瑞洛的患者，更换为氯吡格雷后血小板抑制率降低，而起始服用氯吡格雷的患者，更换为替格瑞洛后血小板抑制率明显升高。将氯吡格雷更换为替格瑞洛后，所有患者的血小板抑制率提高10%以上，75%的患者血小板抑制率提高30%以上，13%的患者血小板抑制率提高50%以上[9]。

4 替格瑞洛的安全性和疗效

一项300例接受PCI治疗的非ST段抬高型心肌梗死患者的研究中，患者随机分为两组：氯吡格雷组（负荷量300 mg口服后，予以1次/d 75 mg维持剂量）和替格瑞洛组（负荷剂量180 mg后，予以2次/d 90 mg维持剂量）。所有患者在术后1个月、6个月、12个月门诊随访12导联心电图及24 h holter监测，结果提示，替格瑞洛可降低患者静息心率，但是在PCI术后12个月可引起心动过缓[10]。

一项病例对照试验中，试验组冠状动脉搭桥手术患者予以阿司匹林及替格瑞洛，匹配的对照组予以阿司匹林及氯吡格雷，观察术后出血、输血量及术后出血并发症，评估应用替格瑞洛引起术中和术后出血的影响。结果提示，替格瑞洛引起显著出血、大量输血及再开胸率。在心脏手术前至少3 d应停用替格瑞洛[11]。

PLATO亚组研究中对7544例ST段抬高型心肌梗死患者组进行分析，接受替格瑞洛治疗组疗效明显优于氯吡格雷组。替格瑞洛组心血管死亡和心肌梗死（8.4%比10.2%，95%CI 0.71～0.91，P=0.01）的二级复合终点事件以及所有的动脉血栓事件（13.3%比15.0%，95%CI 0.77～0.99，P=0.03）均显著降低，两组之间严重出血未见统计学差异[12]。

5 替格瑞洛对心梗面积和心梗后心功能的影响

在一项动物实验中，小鼠被结扎冠脉30 min后再灌注。在灌注前5 min，替格瑞洛（10或30 mg/kg）、氯吡格雷（12.5 mg/kg）或生理盐水被注入小鼠腹腔。替格瑞洛组小鼠灌注1 d后腹腔给药（30 mg/kg）、口服替格瑞洛（300 mg/kg）、腹腔（30 mg/kg）+口服给药（300 mg/kg）4周；氯吡格雷组小鼠再灌注1 d后腹腔给药（12.5 mg/kg）、口服氯吡格雷（62.5 mg/kg）、腹腔+口服给药（12.5 mg/kg）4周。缺血面积与心梗面积分别用蓝色染料和2，3，5-氯化三苯基四氯唑在灌注后24 h染色。对照组小鼠口服安慰剂。4周后，替格瑞洛组小鼠与安慰剂组相比心肌梗死面积明显偏小，首剂量10 mg/kg，（31.5±1.8）%，P＜0.01；首剂量30 mg/kg，（21.4±2.6）%，P＜0.01。但氯吡格雷组心肌梗死面积较安慰剂组未缩小。4周后，安慰剂组小鼠左室射血分数较正常小鼠明显降低；替格瑞洛组小鼠左室射血分数较安慰剂组小鼠明显改善[13]。

6 替格瑞洛对炎症的影响

一项对30名志愿者进行的试验，将其随机均分为3组，一组应用替格瑞洛，一组应用氯吡格雷，一组应用安慰剂。对三组志愿者静脉注射大肠杆菌内毒素诱导炎症反应。结果发现，P2Y12受体抑制组血小板单核细胞聚集体的形成及主要促炎因子（TNF-α、IL-6）的峰值显著降低。与氯吡格雷相比，替格瑞洛能明显降低IL-8及集落刺激因子的峰值，并且可以增加抗炎因子IL-10的峰值[14]。

P2Y12受体属于视紫红质类G蛋白耦联受体家族，主要位于血小板膜，其与配体结合后，使磷酯酰肌醇3激酶激活，从而使丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B活化，进而暴露纤维蛋白原血小板与糖蛋白受体活性位点，两者相互交联，血小板之间发生聚集。P2Y12受体不仅在血小板膜表达，而且表达于炎症细胞表面，包括小胶质细胞、单核-巨噬细胞、树突状细胞以及中性粒细胞，从而影响炎症细胞的迁移[15-20]。替格瑞洛与炎症细胞表面P2Y12受体结合，P2Y12受体抑制剂可能通过抑制炎症细胞表面的P2Y12受体，抑制炎症细胞迁移。血小板参与中性粒细胞和巨噬细胞的募集使血小板－白细胞相互作用发生激活，这与某些炎性疾病的病理生理机制密切相关[21]。研究发现，腺苷是有一种免疫调节物质，并且通过作用于4种表达于不同细胞的不同的受体（A1A、A2A、A2B和A3A）来发挥固有免疫作用[22]。替格瑞洛可能通过抑制炎症细胞表面P2Y12受体，抑制炎症细胞迁移。替格瑞洛还可以阻断二磷腺苷的激活、抑制转运蛋白、减少腺苷再摄取、升高环磷腺苷及腺苷水平、激活腺苷磷酸化酶与A2a受体等达到抗炎作用[23]。

替格瑞洛是一种新型的抗血小板聚集药物，目前已大量应用于急性冠脉综合征（ACS）患者的治疗中。其不需要肝脏激活，并且可与血小板受体可逆的结合，这对于降低急性冠脉综合征出血风险具有较大的益处；对氯吡格雷患者抵抗的ACS患者具有有效性；大规模临床研究其可以明显改善ACS患者预后。最新研究发现，替格瑞洛具有改善再灌注、减少心肌细胞死亡、改善心梗后心功能及抗炎作用，但具体机制尚不清楚，需要在以后的基础及临床研究中继续探索。

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New research of Ticagrelor

Acute coronary syndromes； Ticagrelor； Anti-inflammatory； Ischemia-reperfusion injury

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.04.007

030001 山西省太原市，山西医科大学附属心血管病医院心内科

王敬萍，E-mail：www.919@sina.com

R543.3

A

1672-5301（2016）04-0314-03

2015-10-21）